5407 0

Основные морфофункциональные единицы яичников — особые железистые структуры — фолликулы. Зрелый фолликул — пузырек, заполненный фолликулярной жидкостью, внутри которого находится ооцит I порядка. Стенка зрелого фолликула состоит из нескольких слоев дифференцированных клеток. Внутренний слой эпителиальных клеток, рыхло расположенных в 2-3 ряда, образует zona granulesa, на небольшом выступе которой, направленном в полость, сидит ооцит. Этот выступ называют яйценосной ножкой.

За гранулезным слоем следует плотный слой железисто-эпителиальных клеток, который называется внутренней оболочкой (theca interna). Он снабжен кровеносными сосудами и служит главным фолликулярным продуцентом эстрогенов (Е2, E1), а также некоторого количества прогестинов и андрогенов. По-видимому, гранулезные клетки тоже участвуют в синтезе женских половых стероидов (Савард и др., 1964; Шорт и др., 1964). Внешний слой стенки фолликула соединительнотканный, он называется наружной оболочкой (theca externa) (см. рис. 5). Диаметр зрелого фолликула варьируется у разных видов в широких пределах. Так, у крысы он равен 900 нм, а у лошади — 7 см.

После разрыва зрелого фолликула, сопровождающегося выходом ооцита из яичника в полость тела — овуляции, у млекопитающих и некоторых живородящих рептилий (ящерицы, змеи) клетки гранулезного слоя подвергаются трансформации и формируют вторую важнейшую железистую структуру яичников, состоящую из особых лютеиновых клеток,— желтое тело. Таким образом, желтое тело — продукт превращения фолликулярной ткани. Основная функция его — синтез Рг и его аналогов. Кроме того, в нем синтезируются также и эстрогены (Савард, 1962; Хашимото и др., 1968). У птиц желтые тела в яичнике не образуются и Рг секретируется только фолликулами (Налбандов, 1964).

У тех видов, у которых после овуляции образуются желтые тела, физиологическая сущность овариального цикла сводится к периодической смене двух фаз, в течение которых попеременно функционально доминирует один из типов эндокринных желез яичника — созревающие фолликулы или желтые тела. Фаза доминирования фолликулов, продуцирующих в основном эстрогены, называется фолликулярной; фаза доминирования желтых тел, продуцирующих преимущественно прогестины, — лютеиновой. Завершение лютеиновой фазы (лизис желтых тел) обусловливает стимуляцию фолликулярных процессов.

Овуляция завершает фолликулярные процессы и открывает лютеиновую фазу. Активное функционирование желтых тел тормозит созревание фолликулов и их эндокринную функцию. Кроме того, Рг является сильным антиэстрогеном в матке и влагалище.

У птиц же и других видов животных, не имеющих желтых тел, овариальный цикл определяется только периодикой созревания фолликулов и интенсивностью секреции ими эстрогенов и прогестинов на каждом этапе.
Фолликулярная фаза цикла. Развитие фолликулов в яичнике происходит следующим образом. Первичные ооциты, образующиеся из клеток зачаткового эпителия, сначала окружает один слой гранулезных клеток, дифференцирующихся из интерстициальной овариальной стромы.

Это исходная форма фолликула — примордиальный фолликул. Затем гранулезные клетки пролиферируют и параллельно с этим процессом из соединительнотканной стромы дифференцируются внутренняя и наружная теки. Эти процессы сопровождаются ростом фолликулов, а также ооцитов. На следующей стадии гранулезная ткань постепенно разрыхляется, расслаивается и оттесняется к стенке пузырька. В результате в фолликуле начинает формироваться полость, заполняемая фолликулярной жидкостью.

До данной стадии рост и дифференцировка фолликулярного аппарата протекают спонтанно и не зависят от гонадотропных гормонов. В это время внутренняя тека и гранулеза продуцируют незначительные количества эстрогенов, а также прогестинов и андрогенов.

Эстрогены и андрогены стабилизируют структуру гранулезных клеток (Пеллузо и др., 1981). В неактивном яичнике обычно есть множество незрелых фолликулов разных стадий развития.

С определенной стадии развития фолликула, имеющего полость (везикулярный фолликул), его эндокринные клетки становятся гормонзависимыми и как бы «входят» в овариалъный цикл. Дальнейшие физиологические события, протекающие в созревающих фолликулах, тесно связаны с функциями гипоталамо-гипофизарной системы. Как уже упоминалось, эти события очень сложны и разнообразны. На основании многих, порой противоречивых данных их можно схематически представить следующим образом (рис. 80).

Рис 80. Схема женских половых циклов:
внутренняя окружность отражает овариальный цикл; наружная — астральный; Фо — нерегулируемый фолликул, Ф1 — везикулярный фолликул, входящий в цикл, Ф2 — растущий фолликул, Ф3 — зрелый фолликул, сскретирующий эстрадиол (Е2). Ф4 — овулирующий фолликул, ПГ — простагландины, ЖТ1 — новообраэующсеся желтое тело, ЖТ2 — желтое тело, интенсивно секретируюшсс прогестерон (П), ЖТ3 — инволюирующес желтое тело; сплошными стрелками обозначена стимуляция, прерывистыми — торможение

Интерпретация такой диссоциации в секреции двух гонадотропинов затруднена тем, что, по существующим данным, секреция ЛГ и ФСГ регулируется одним рилизинг-фактором — люфоллиберином.

Считается, что дальнейший рост и развитие фолликулов происходят под влиянием усиленной секреции ФСГ и повышения их чувствительности к ЛГ. По достижении определенной стадии развития фолликулярные клетки под прямым контролем ЛГ начинают усиленно синтезировать половые стероиды и прежде всего эстрогены (Липсетт и др., 1975). Усиление секреции эстрогенов на начальных стадиях, видимо, по механизму положительной обратной связи активирует циклический выброс ЛГ/ФСГ-РФ гипоталамусом и, возможно, тормозит антигонадотропную функцию эпифиза. В результате происходит овуляторный выброс ФСГ и Л Г гипофизом (Эскин, 1951; Джакоти и др., 1977).

Стимулирующий эффект эстрогенов на секрецию гипофизарных гормонов опосредуется в определенной степени простагландинами (ПГЕ1, ПГЕ2, ПГЕ2а, причем ПГ могут оказывать прямое действие и на гипоталамус, и на гипофиз (Сато и др., 1976; Уорберс и др., 1976). По-видимому, свой эффект на секрецию гонадотропинов эти гистогормоны воспроизводят местно благодаря их усиленному образованию в гипоталамусе под влиянием эстрогенов и в гипофизе под влиянием ЛГ/ФСГ-РФ. Циклический выброс ЛГ и повышенная к нему чувствительность клеток зрелого фолликула, развивающаяся под действием возросшей в это время секреции ФСГ и ЛТГ, вызывают в конечном итоге процесс овуляции, которая у разных видов происходит через 8-50 ч после выброса ЛГ.

ЛГ — главный индуктор овуляции. Эффект его на овуляцию, вероятно, также (по крайней мере частично) опосредован ПГ, образующимися под действием гонадотропина в яичниках и эстрогенов в матке (Кьюэл и др., 1970). При участии простагландинов ЛГ вызывает в фолликуле усиление синтеза протеолитических ферментов на уровне транскрипции и трансляции, приводящее к разрушению фолликулярной стенки и выходу яйцеклетки из яичника в брюшную полость.

Циклический предовуляторный выброс ЛГ кратковременный. Возможно, что его прекращение вызывается также эстрогенами, но при максимальной их секреции овулирующими фолликулами (Бабичев, 1973; Дёрнер, 1974). Считается, что в начале подъема продукции эстрогенов они стимулируют секрецию ЛТГ, ЛГ и ФСГ, а на пике вызывают ее торможение. Последний эффект усиливается ингибином (фолликулостатином).

Длительность фолликулярной фазы и многие детали изменений секреции гормонов в овариальном цикле могут существенно варьироваться у представителей разных видов и даже у многих особей в пределах одного вида (Бентли, 1976; Дисфалузи, 1977). Однако почти во всех известных случаях с помощью радиоиммунологических и других чувствительных и специфических методов в фолликулярной фазе закономерно выявляются увеличение секреции ФСГ в начале фазы; предовулярное нарастание секреции эстрогенов и Т, предшествующее во времени резкому увеличению концентрации ЛГ; последующие предовуляторные пики секреции гипофизарных ЛГ, а также ФСГ (рис. 81, 82).

Рис. 81. Динамика содержания ЛГ, эстрадиола и прогестерона в крови самок крысы на разных стадиях полового цикла (по Бентли, 1976 с изменениями:
1 — ЛГ, 2 — эстрадиол, 3 — прогестерон

Рис 82. Динамика содержания ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона в крови в течение полового цикла у женщины:
1 — прогестерон, 2 — эстрадиол, 3 — ЛГ, 4 — ФСГ; у оси абцисс схематически показано состояние эндометрия

Применяют гонадотропины и в рыбоводстве для стимуляции икрометания и выделения молок (Гербильский, 1940, 1947).

С момента образования быстрорастущих, гормонзависимых фолликулов до овуляции главные физиологические события овариального цикла просходят в фолликулярном аппарате. Активность фолликулов определяет функциональное состояние гипоталамо-гипофизарной системы и полового тракта. Именно поэтому данная фаза цикла называется фолликулярной.

Важнейшую роль в ее развитии играют эстрогены, которые являются первичным сигналом для предовуляторного выброса ЛГ и последующей овуляции, подготавливают половой тракт самки к спариванию с самцом и возбуждают половое поведение. Вместе с тем прогестины, также образующиеся в фолликулах, индуцируют превращение первичного ооцита в зрелую яйцеклетку. У некоторых видов прогестины и андрогены вместе с эстрогенами могут стимулировать и предовуляторную секрецию ЛГ. Таким образом, биологический смысл совокупности процессов, происходящих в яичнике в течение фолликулярной фазы, очевидно, сводится к подготовке женского организма к акту спаривания, а яйцеклетки — к оплодотворению.

Физиологические механизмы предовуляторного, циклического выброса ЛГ передним гипофизом и индуцируемая им овуляция могут по своей сущности отличаться у разных видов. Чаще всего эти процессы бывают спонтанными, целиком зависимыми от внутренних взаимосвязей в системе гипоталамус — гипофиз — гонады и прежде всего от нарастания концентрации эстрогенов в крови.

Однако у некоторых видов (кролик, кошка, хорек, норка, горностай, соболь и др.) циклический выброс ЛГ и овуляция являются рефлекторными процессами на акт спаривания (см. табл. 15). Коитус, электрическое или механическое раздражение влагалища или шейки матки вызывают у самок этих видов животных овуляцию и последующее образование желтых тел. У кролика латентный период рефлекторной овуляции составляет примерно 10 ч, у кошки — 24-36 ч, у хорька — 30 ч, у норки — 42-50 ч.

Рефлекторная овуляция может быть и у многих видов диких птиц, причем внешним раздражителем оказывается не только акт спаривания, но и зрительное восприятие облика приближающегося самца (Джилберт, 1971; Бентли, 1976). Количество проовулировавших фолликулов и откладываемых в гнездо яиц у большинства диких птиц строго детерминировано генетически. Вместе с тем у таких домашних птиц, как куры, или таких диких птиц, как воробьи, овуляция может протекать непрерывно. При этом у них овуляция и яйцекладка количественно не детерминированы: если после яйцекладки яйцо каждый раз удалять из гнезда, овуляция и яйцекладка систематически продолжаются (Бентли, 1976).

Считается, что процесс яйцекладки стимулируется наряду с гормонами гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы гормонами нейрогипофиза. Напомним, что у птиц и других яйцекладущих животных фолликулярная секреция эстрогенов играет важную роль в регуляции вителлогенеза в печени.

Лютеиновая фаза цикла определяется функционированием в яичнике млекопитающих и некоторых других видов позвоночных желтых тел и длится у циклирующих животных с момента образования желтых тел до их лизиса. Желтые тела, секретирующие главным образом прогестины, а также некоторое количество эстрогенов, выполняет у млекопитающих следующие важнейшие функции: подготавливают матку к беременности и обеспечивают нормальное ее течение; тормозят на уровне гипоталамуса и гипофиза поздние стадии созревания фолликулов и овуляцию.

Продолжительность овариального цикла у данного вида животного находится в прямой зависимости от функционирования желтых тел. Частота же овуляций находится в обратной зависимости от времени жизни желтых тел. В связи с этим последние часто называют часами овариального цикла. На протяжении всей истинной беременности животного, когда желтые тела функционируют и секретируют Рг, овуляция в яичнике не происходит.

Хирургическое удаление функционирующих желтых тел в лютеиновую фазу цикла вызывает значительно ускоренный переход яичника в фолликулярную фазу и преждевременную овуляцию (М.М. Завадовский и др., 1937, 1939). И, наоборот, систематическое введение животным больших физиологических доз Рг (50-2000 мкг в день) или имплантация им под кожу прогестинов в виде таблеток предотвращают овуляцию. Прекращение инъекций гормона или удаление имплантированной таблетки восстанавливает способность яичника к овуляции (Липшютц, Чклезиас, 1961; Пинкус и др., 1966).

Приведенные эксперименты, по существу, моделируют процессы, протекающие у циклирующих живоных в физиологических условиях. Секреция Рг желтым телом начинается вскоре после его образования, затем продукция Рг нарастает и после достижения максимума, если истинная беременность не наступает, постепенно снижается вследствие регрессии желтых тел. У ряда животных можно искусственно продлить лютеиновую фазу цикла, вызвав состояние ложной беременности.

Прогестины, а также андрогены, образующиеся в циклических желтых телах в высоких концентрациях, по-видимому, тормозят по механизму отрицательной связи на уровне гипоталамуса и гипофиза тоническую секрецию гонадотропинов и вследствие этого препятствуют созреванию фолликулов и овуляции. Аналогичный тормозящий эффект на овуляцию оказывают и желтые тела берменности, а также плацента, еще более интенсивно образующие Рг и его производные. Наряду с прогестинами желтые тела цикла и беременности образуют, как уже отмечалось, некоторое количество эстрогенов. Значение лютеальной секреции эстрогенов, видимо, сводится к сенсибилизации гипоталамуса и гипофиза, а также органов полового тракта к прогестинам.

Свойство прогестинов тормозить овуляцию (ановуляторный эффект) находит широкое использование в медицинской и животноводческой практике. В акушерстве и гинекологии прогестины в сочетании с эстрогенами или без них используют как противозачаточные средства у женщин. Эти препараты называются контрацептивами. В качестве контрацептивных прогестинов используются обычно синтетические гестагены типа 19-нор-17а-этинил-тестостерона, норэтинодрела, хлормадинон- и мегэстрол-ацетатов, более эффективные при пероральном применении, чем природные соединения.

Практическое применение прогестинов в животноводстве в основном направлено на синхронизацию циклов самок сельскохозяйственных животных при их искусственном осеменении (Неллор, Коул, 1956; Логинова и др., 1966; Прокофьев, 1977). Для тех же целей в животноводстве применяют и простагландины.

Возвращаясь к характеристике лютеиновой фазы овариального цикла, необходимо привести данные об эндокринных механизмах возникновения, развития и регрессии желтых тел. Видимо, главный индуктор формирования желтых тел — это ЛГ, стимулирующий дифференцировку лютеиновых клеток и биосинтез Рг. Эффект ЛГ на процесс лютеинизации, особенно у некоторых видов животных (крысы, овцы), пермиссирован пролактином. Отсюда и одно из названий последнего — лютеотропный гормон (ЛТП).

ЛТГ усиливает образование рецепторов ЛГ и обеспечивает высокую чувствительность лютеиновых клеток к низким концентрациям ЛГ, выявляемым на данной фазе цикла. У кроликов одним из важнейших факторов лютеинизации являются эстрогены. Вместе с тем и у других видов эстрогены сенсибилизируют желтые тела к действию ЛТГ и ЛГ. Вероятно, возникнув под влиянием совокупности упомянутых гормонов и прежде всего ЛГ, лютеиновые клетки желтого тела синтезируют главным образом прогестины, определяющие общее функциональное состояние системы гипоталамус — гипофиз — гонады и полового тракта в лютеиновый фазе цикла.

Прогестины, секретируемые желтыми телами, подготавливают у млекопитающих матку к беременности, предотвращают течку, тормозят активность циклического центра гипоталамуса и созревание фолликулов в яичнике (Налбандов, 1964; Росс и др., 1970). Физиологический смысл данной фазы овариального цикла сводится, очевидно, к подготовке женского организма к беременности и торможению новой серии овуляций. Бели беременность у животного не наступает, желтые тела инволюируют и синтез Рг в них тормозится. Инволюирующие желтые тела теряют липиды и превращаются в белые тела.

В процессе регрессии желтых тел у многих видов животных важную роль играют не только низкие уровни гипофизарных гормонов в крови и чувствительность к ним лютеиновых клеток, но и функции матки. Удаление матки может значительно продлить активность желтых тел, секрецию гестагенов и состояние ложной беременности (Леб, 1927; Вундер, 1965). И, наоборот, вкладывание или вшивание бусинок в эндометрий вызывает преждевременную инволюцию желтых тел.

Установлено, что по крайней мере одни из главных гуморальных факторов матки, стимулирующих лютеолиз, — это простагландины; заносимые ретроградно по венозному руслу в яичник, они могут вызвать регрессию желтых тел. Остается неясным, каким образом определяется стандартное для данного вида время лютеолиза в цикле.

У постоянно циклирующих крыс и мышей лютеиновая фаза циклам может быть значительно пролонгирована актом непродуктивного спаривания или раздражением половых путей. В данном случае рефлекторно пролонгированная лютеиновая фаза (провоцированная ложная беременность) длится не 38-40 ч, как обычно, а 12-14 дней (Хафез, 1970). У рефлекторно овулирующих животных в ответ на раздражение полового тракта также возникает ложная беременность. У кролика и кошки она по длительности примерно вдвое короче, чем истинная беременность (16-17 и 30-40 дней вместо 30-32 и 64-67 дней соответственно). Механизмы развития рефлекторной ложной беременности пока изучены недостаточно.

Первая половина цикла - фолликулярная (под влиянием ФСГ происходит развитие части примордиальных фолликулов), вторая половина - лютеиновая (под влиянием ЛГ из клеток овулировавшего граЊфова пузырька формируется эндокринная железа - жёлтое тело). Овуляция приходится примерно на середину цикла.

Развитие фолликулов (рис. 18–10) происходит по схеме: примордиальный  первичный  вторичный  третичный (граЊфов пузырёк).

Примордиальный фолликул покрыт одним слоем фолликулярных клеток (клетки гранулёзы) и окружён базальной мембраной. 98% примордиальных фолликулов в течение репродуктивного периода погибает, около 2% достигает стадии первичного и вторичного фолликулов, не более 400 развивается в граЊфов пузырёк и подвергается овуляции (каждый цикл - 1, много реже - 2). Все начавшие развитие, но не достигшие стадии овуляции фолликулы подвергаются атрезии (атретические тела). Риск генных дефектов плода увеличивается с возрастом матери, что объясняют чрезвычайно большой продолжительностью жизни овоцита до его оплодотворения (до 40–50 лет). Каждый цикл от 3 до 30 примордиальных фолликулов под влиянием ФСГ вступает в фазу роста и формирует первичный фолликул.

Первичный фолликул (рис. 18–10). Фолликулярные клетки имеют рецепторы к ФСГ, эстрогенам и тестостерону. ФСГ индуцирует синтез ароматазы. Из тестостерона и других стероидов образуются эстрогены. Эстрогены (преимущественно 17†-эстрадиол) в свою очередь стимулируют пролиферацию фолликулярных клеток (количество клеток гранулёзы стремительно увеличивается, фолликул растёт) и экспрессию новых рецепторов ФСГ и стероидов. Тестостерон угнетает пролиферацию фолликулярных клеток, а инсулиноподобный фактор роста I (соматомедин С) стимулирует рост фолликулов.

Рис. 18–10ИЗ:ГИСТОЛОГИЯ15-25. Дифференцировка фолликула. А - стадии развития [из Junqueira LC, Carneiro J (1991)]: 1 - примордиальный фолликул; овоцит покрыт одним слоем фолликулярных клеток; даже без стимуляции фоллитропином некоторые фолликулы развиваются до стадии первичного фолликула; это происходит как при ановуляторном (до периода полового созревания, при беременности, при использовании пероральных контрацептивов), так и во время овуляторного цикла. 2 - первичный фолликул; под влиянием ФСГ увеличивается количество фолликулярных клеток; параллельно увеличивается секреция эстрогенов, которые стимулируют рост первичного фолликула, усиливают действие фоллитропина на фолликулярные клетки, предотвращают атрезию фолликула; вокруг фолликула формируется оболочка (theca ); 3 - вторичный фолликул; внутренняя оболочка (theca interna ) представлена клетками, синтезирующими андрогены; наружная оболочка (theca externa ) образована соединительной тканью; между фолликулярными клетками образуются полости, заполненные фолликулярной жидкостью; усиливается продукция эстрогенов, которые увеличивают плотность распределения рецепторов фоллитропина в мембране фолликулярных клеток; ФСГ стимулирует появление в мембране фолликулярных клеток рецепторов лютропина; высокое содержание эстрогенов блокирует секрецию ФСГ, что тормозит развитие других первичных фолликулов; высокое содержание эстрогенов стимулирует секрецию лютропина; уровень лютропина поднимается в конце фолликулярной стадии цикла; лютропин стимулирует продукцию андрогенов в клетках внутренней оболочки; андрогены используются как субстрат для образования эстрогенов. 4 - третичный фолликул (преовуляторный, граафов пузырёк); сливаются отдельные пространства между фолликулярными клетками; образуется единая полость, заполненная фолликулярной жидкостью, яйцеклетка оттесняется к стенке фолликула; пик эстрогенов наблюдают за 24–36 ч до овуляции; пик лютропина регистрируют за 12 ч до овуляции; лютропин инициирует лютеинизацию фолликулярных клеток и продукцию прогестерона; преовуляторный синтез прогестерона облегчает положительное обратное действие эстрогенов (синтез и секреция лютропина), а также индуцирует преовуляторный пик фоллитропина. Б - связь фолликулярных клеток и яйцеклетки. Цитоплазматические отростки фолликулярных клеток проникают через прозрачную оболочку и достигают плазматической мембраны яйцеклетки [по Baker TG (1972) из Ham AG, Veomett MJ , 1980]

Вторичные фолликулы характеризуются дальнейшим ростом, появляется доминантный фолликул (один из фолликулов, опережающий в росте остальные), и в его составе формируется выраженная оболочка (theca ), а между фолликулярными клетками (гранулёза) появляются полости. В составе оболочки доминантного фолликула различают внутреннюю часть (theca interna , образована синтезирующими андрогены интерстициальными клетками) и наружную часть (theca externa , образована соединительной тканью). В theca появляются рецепторы ЛГ. ЛГ стимулирует синтез андрогенов (андростендион и тестостерон) в клетках theca .

‰ Андрогены из theca через базальную мембрану диффундируют вглубь фолликула в клетки гранулёзы, где конвертируются при помощи ароматазы в эстрогены. На этой стадии в крови значительно увеличивается содержание эстрогенов.

‰ Увеличение содержания эстрадиола в крови усиливает секрецию ЛГ в аденогипофизе и подавляет секрецию ФСГ (считают, что при низком содержании эстрогенов гонадолиберин стимулирует клетки, синтезирующие ФСГ, а при высоком содержании эстрогенов - клетки, синтезирующие ЛГ). Усиление секреции ЛГ при гиперэстрогенемии - классический, но, пожалуй, единственный пример истинно положительной обратной связи в эндокринологии, когда повышение концентрации гормона-мишени приводит к повышению содержания тропного гормона, в связи с чем многие эндокринологи на практике используют термин «положительная обратная связь» в более широком смысле (см. главу 10).

Повышение секреции ЛГ при гиперэстрогенемии - классический пример истинно положительной обратной связи в эндокринологии!

‰ Уменьшение секреции ФСГ и увеличение секреции ЛГ в конечном итоге блокирует рост фолликулов.

Третичный фолликул (преовуляторный, граЊфов пузырёк) быстро растёт от 200 мкм до 1–2,5 см в диаметре прежде всего за счёт накопления жидкости в его полости. На поздних стадиях развития происходят характерные изменения содержания гормонов в крови (рис. 18–11). ФСГ стимулирует транспорт жидкости в полость фолликула, а также индуцирует экспрессию рецепторов ЛГ. ЛГ стимулирует лютеинизацию фолликулярных клеток и синтез прогестерона. Уровень эстрогенов быстро увеличивается, достигая пика приблизительно за 24–36 ч до овуляции. Преовуляторное повышение уровня прогестерона вызывает выброс ФСГ в середине цикла за счёт усиления гипофизарного ответа на гонадолиберин. Содержание же ЛГ увеличивается постепенно до середины цикла, затем происходит резкий подъём его уровня. Это объясняют тем, что при высокой концентрации эстрогенов под влиянием гонадолиберина аденогипофиз усиливает секрецию ЛГ.

Рис. 18–11.ИЗ:ГИСТОЛОГИЯ15-26. Овариально-менструальный цикл. Циклические изменения содержания в крови гонадотропных гормонов регулируют созревание очередного фолликула и овуляцию (А и Б). По мере развития фолликула в крови повышается уровень эстрогенов, а с момента овуляции и образования жёлтого тела увеличивается концентрация прогестерона (Б и В). Эстрогены и прогестерон вызывают характерные изменения в эндометрии матки в зависимости от стадии цикла (В и Г) [из Gilbert SF , 1985]

Овуляция происходит примерно через 10–12 ч после достижения пика ЛГ и через 24–36 ч после пика эстрадиола;подъём уровня ЛГ, начинающийся за 28–36 ч до овуляции, - наиболее надёжный её признак (рис. 18–11).

Сроки овуляции. Овуляция происходит приблизительно через 2 нед от начала цикла (чаще - 11-й, 12-й или 13-й дни 28-дневного цикла). Однако, следует помнить, что при 28-дневном цикле овуляция возможна между 8-м и 20-м днями.

Деления мейоза. Первое деление завершается в течение 36 ч от достижения пиковых концентраций ЛГ и ФСГ, а второе - не ранее оплодотворения.

Выброс ЛГ стимулирует также синтез прогестерона и простагландинов в клетках фолликула. Истончение и разрыв стенки фолликула происходят под влиянием простагландинов и протеолитических ферментов.

Жёлтое тело синтезирует прогестерон и эстрогены. Прогестерон оказывает существенные эффекты на эндометрий и миометрий.

Менструальное жёлтое тело функционирует до завершения цикла (имплантации нет).

‰ Уровень прогестерона достигает пика через 8–9 дней после овуляции, что приблизительно соответствует времени имплантации.

‰ Термогенный эффект прогестерона приводит к повышению базальной температуры тела как минимум на 0,33 °C (эффект длится до завершения лютеиновой фазы).

Жёлтое тело беременности активно функционирует в течение первой половины беременности, позднее начинается его инволюция (см. ниже раздел «Гормональные изменения при беременности»). Расцвет (значительное увеличение размеров) жёлтого тела обеспечивает посредством рецепторов ЛГ хорионический гонадотропин.

Примечание . Белое тело - соединительнотканный рубец на месте завершившего функцию и дегенерировавшего жёлтого тела.

Гормональная регуляция . Менструально-овариальный цикл контролируют гипофизарные гонадотропины - ФСГ и ЛГ. Эндокринную функцию передней доли гипофиза регулирует гипоталамический люлиберин. В свою очередь гормоны яичника (эстрогены, прогестерон, а также ингибин) вовлечены в регуляцию синтеза и секреции гонадотропинов гипофиза и люлиберина. Таким образом, циклические изменения яичника и эндометрия - иерархическая (гипоталамус  гипофиз  яичники  матка) и саморегулируемая (яичники  гипоталамус и гипофиз) система, функционирующая в течение репродуктивного периода (от менархе до наступления климактерических изменений - менопаузы).

Гонадолиберин стимулирует секреторную активность гонадотрофов аденогипофиза (см. раздел «Гипоталамические рилизинг гормоны» в главе 11).

ФСГ и ЛГ (см. раздел «Гонадотропные гормоны» в главе 11).

Эстрогены. Уровень эстрогенов определяет избирательную активность конкретных эндокринных клеток, а также клеток слизистой оболочки матки, маточных труб и влагалища. При низком содержании эстрогенов гонадолиберин стимулирует клетки, синтезирующие фоллитропин. При высоком содержании эстрогенов гонадолиберин стимулирует клетки, синтезирующие лютропин. В начале каждого нового цикла низкий уровень эстрогенов в гипоталамусе увеличивает секрецию гонадолиберина, а в гипофизе стимулирует секреторную активность клеток, синтезирующих фоллитропин.

Прогестерон. Основной источник прогестерона - жёлтое тело яичника. Во второй фазе овариального цикла (лютеиновая, или фаза жёлтого тела) синтез прогестерона значительно усиливается (секреция прогестерона достигает 25 мг/сут). Прогестеронконтролирует секреторную фазу менструального цикла и подготовка эндометрия к имплантации, уменьшает порог возбудимости ГМК миометрия и поддерживает тонус ГМК шейки матки.

Ѓ-Ингибин(см. раздел «Гонадотропные гормоны» в главе 11).

Содержимое

Яичниковый цикл – это повторяющиеся изменения яичников, вызванные воздействием гонадотропных гормонов гипофиза. Он состоит из трех различных периодов, каждый из которых характеризуется определенными особенностями. Другое название данного понятия – овариальный цикл, что означает его связь с овуляцией.

Физиология яичникового цикла

Чтобы лучше понимать сущность яичникового цикла, необходимо подробнее разобраться с изменениями женского организма, вызываемыми гормонами. Данные гормоны выделяются передней долей гипофиза и называются фолликулостимулирующими. Начало яичникового периода у взрослой женщины стартует с развития нескольких первичных фолликулов. Именно они содержат ооциты первого порядка – незрелую форму будущих яйцеклеток.

Суть заключается в прохождении трех стадий:

• фолликулярной;
• овуляции;
• лютеиновой.

Последнюю стадию также называют прогестероновой из-за образования желтого тела, возникновение его спровоцировано прогестероном. Нормальный менструальный цикл длится 28 дней, поэтому первая и последняя стадия делят его пополам. При 28-дневной продолжительности цикла для фолликулярной и лютеиновой фазы отводится по 14 дней. Между ними находится овуляторная стадия.

Важно! Яичниковый цикл выполняет две важнейшие функции – способствует выработке яйцеклетки и циклически выделяет половые гормоны. Если женщина здорова, и у нее отсутствуют воспаления и патологии половых органов, данный период происходит ежемесячно без перебоев, подтверждая репродуктивную функцию организма.

Фазы цикла

Менструальный цикл делится на две категории: яичниковый и маточный циклы. Последний также делится на 4 стадии: десквамация, регенерация, пролиферация, секреция. Каждая из указанных стадий отвечает за выработку определенных гормонов, необходимых для правильного функционирования женского организма. При этом в момент прохождения каждого этапа наблюдается ряд изменений. Для общего понимания цикличности рекомендуется рассмотреть каждый период по отдельности.

Фолликулярная (менструальная) фаза

Первой идет фолликулярная стадия. Она отвечает за развитие фолликула в яичниках, после чего происходит выход яйцеклетки. В норме такой процесс происходит в начале менструального цикла, зачастую в первые 9-14 дней. Если менструальный цикл длится 21 день, то фолликул должен созреть в течение 10-11 дней.

Изначально фолликул содержит яйцеклетку на стадии развития, вокруг она покрыта эпителиальным слоем. Оболочка состоит из соединительной ткани. Выделяют несколько особенностей данного этапа:

• рост происходит под влиянием фолликулостимулирующих гормонов или ФСГ;
• созревает лишь один из образовавшихся фолликулов, из которого позднее выходит яйцеклетка;
• не созревшие маленькие элементы со временем растворяются.

Жидкость внутри наполняется эстрогеном, участвующим во всех процессах половой системы женщины. Когда фолликул полностью созрел, он увеличивается в размере, нередко доставляя дискомфорт женщине. Во время осмотра у гинеколога врач с легкостью может подтвердить его созревание. Подробнее о фолликулогенезе можно узнать из видеоролика:

Овуляторная (пролиферативная) фаза

На этапе овуляции происходит разрыв созревшего элемента. Данный момент характеризуется тем, что яйцеклетка должна быть созревшей и годной к оплодотворению. Выходя из фолликула, она попадает в брюшное пространство вместе с фолликулярной жидкостью, после чего транспортируется в маточную трубу.

Перед тем как происходит разрыв, ткань истончается, а накопление фолликулярной жидкости способствует быстрому разрыву. Существует мнение, что имеется связь между яичниками и гипофизом: благодаря воздействию на нервные центры организма, осуществляется рефлекторный механизм разрыва под действием раздражения.

Важно! С самого рождения в организме женщины заложено около 300-400 тысяч яйцеклеток. В период полового созревания наступает первая овуляция, а перед менопаузой овуляторная функция организма заканчивается.

Пролиферативная стадия крайне важна для женщин, желающих забеременеть. Момент, когда выходит зрелая яйцеклетка, вычислить несложно. Обычно это 3 дня до овуляции, сама овуляция и 2 дня после нее.

Лютеиновая (секреторная) фаза

Такую стадию еще называют фазой желтого тела. На данном этапе в организме происходит следующее:

1. Секреторная фаза наступает в период овуляции и длится до начала следующей менструации.
2. Клетки фолликула, который разорвался на овуляционной стадии, накапливают пигменты и жиры. Именно поэтому он окрашивается в желтый цвет и называется желтым телом.
3. Желтое тело вырабатывает андрогены, эстрогены и прогестероны – основные половые гормоны, необходимые для беременности и нормального функционирования женского организма.
4. Если беременность не наступает, синтез веществ желтым телом прекращается, наступают месячные.

Нормальная длительность лютеинового периода составляет от 12 до 16 дней. Эта цифра зависит от длительности менструального цикла.

Возможные нарушения яичникового цикла

На протяжении всего периода могут возникать определенные нарушения. Например, известно, что в первую фазу яичникового цикла выделяется гормон, стимулирующий рост фолликула. По определенным причинам данный тип гормона может не выделяться, что связано с нарушениями:

• низкий прогестерон в лютеиновой фазе, вызванный гиперпролактинемией, патологиями надпочечников, заболеваниями щитовидной железы;
• высокий прогестерон в лютеиновой фазе, вызванный кистозом желтого тела, дисфункцией почек, сбоем месячных;
• длительное созревание яйцеклетки;
• невозможность овуляции, вызванная беременностью, лактацией, подростковым возрастом, приемом таблеток.

Причинами нарушения овуляции также выступает гормональный дисбаланс, который связан с патологиями эндокринной системы. Еще одна причина дисфункции яичникового цикла – избыточная или недостаточная масса тела.

Заключение

В норме яичниковый цикл у здоровой женщины происходит каждый месяц. Он говорит о том, что организм способен к репродуктивности, и при оплодотворении зрелой яйцеклетки наступит беременность. Если в течение долгого времени женщина не может забеременеть – имеются нарушения, которые также стоит поискать в развитии каждой стадии.

Яичники — парный орган овальной формы, длина которого 30-40мм, вес 4-5г. Яичник имеет 2 слоя: внутренний и внешний. Внутренний слой (мозговой) состоит из пучков гладко-мышечной ткани, веретенообразную и овальных клеток, а также стромы, хорошо васкуляризуе внешний — пробковый слой.

Его внешняя поверхность покрыта зародышевым эпителием кубовидной формы. Затем расположен компактный слой (белковая оболочка). Ближе к поверхности коркового слоя расположены первичные фолликулы (косвенная яйцеклетка — овоцит И порядке, окруженная мелкими фолликулярными клетками). Их всего к моменту полового созревания начисляется 38-40 тыс.., На протяжении жизни используется около 400. Созревание фолликула начинается с интенсивного роста фолликулярных клеток. Фолликул увеличивается в размерах, смещается ближе к поверхности яичника. Фолликулярные клетки в несколько рядов располагаются вокруг яйцеклетки и образуют гранулярный слой. Клетки этого слоя выделяют секрет — liquor folliculi, что расслаивающей гранулярную оболочку. Часть клеток перемещается к периферии (располагаясь тонким слоем) и утворююе membrana granulosus. Другая часть клеток накапливается вокруг яйцеклетки. Эти клетки образуют яйценосный бугорок.

Яйцеклетка в холмике покрытая оболочкой — zona pellucida. Клетки фолликулярного слоя осуществляют питание овоцита. Фолликул окружен слоем соединительнотканных клеток, имеющих разнообразную устройство по форме и величине. Образуется 2 слоя — theca interna et externa. Theca interna отделена от фолликула базальной мембраной. Theca interna граничит с стромой яичника. К theca interna прилегающих гранулярные клетки. Жидкость фолликула и яйцо отодвигаются гранулами клеток к периферии (диаметр фолликула в настоящее время 2-4мм). После разрыва граафова пузырька на дне скапливается кровь выходит из разорванной theca folliculi, образуя сгусток. Затем клетки membrana granulosa разрастаются и приобретают желтый цвет из-за того, что в них накапливается лютеин. Образуется желтое тело (corpus luteum) размерами с черешню. Если беременность не наступает, то желтое тело будет существовать 12-14 дней, а затем проходит его обратное развитие.

Яичник выделяет , прогестерон и андрогенные гормоны. Эстрогены выделяются клетками гранулярного слоя и интерстициальными клетками. За сутки оба яичники выделяют 0,5 мг эстрогенов, основные из них: эстрадиол, эстрон, эстриол. Самый активный — эстрадиол. Эстрогенные гормоны выделяет также плацента и надпочечники. Эти гормоны оказывают на организм вегетативный, генеративный и общее воздействие.

Прогестерон выделяется желтым телом, плацентой, надпочечниками. За весь цикл его выделяется 150-200мг. Прогестерон подготавливает слизистую оболочку матки для нидации оплодотворенной яйцеклетки (фаза секреции), уменьшает сокращения матки.

Стадии развития желтого тела

1. Стадия пролиферации — разрастание гранулярных клеток.
2. Стадия васкуляризации — до центра желтого тела прорастают сосуды. В протоплазме гранулярных клеток появляется липоидные вещество — лютеин. Желтое тело превращается в железу внутренней секреции.
3. Стадия расцвета (26-27 день 28-дневного ). Желтое тело более зрелого фолликула в 1,5-2 раза.
4. Стадия обратного развития — дегенерация лютеиновой клеток. Клетки рубцуются. Желтое тело становится обесцвеченными, уменьшается в размерах.
Первые стадии длятся 4-5 дней, третья — 10 дней, четвертая — от 8 до 10 недель. Если наступает беременность, то желтое тело достигает расцвета в 11-14 недели беременности, занимает почти весь яичник (3 см в диаметре).

Яичниковый цикл состоит из 2-х фаз: фолликулиновой и лютеиновой. При функциональной деятельности фолликул и желтое тело представляют собой железы внутренней секреции.

Овуляция — это процесс, который является связью между фолликулиновой и лютеиновой фазами. Овуляция наступает на 14-16 день менструального цикла. Иногда (очень редко) может начаться параовуляция — две овуляции в течение одного менструального цикла.

Раньше считали, что разрыв фолликула и выход яйцеклетки проходили только по механическим причинам (повышенное давление в яйцеклетке), или только из-за нарушения трофики фолликула, то есть разрыв проходит в бессосудистых зоне. В настоящее время выявлено, что овуляция проходит в результате сложной нейро-гуморальной регуляции. Считают, что разрыв стенки фолликула проходит при участии энзимов, связанных с системой гиалуроновая кислота — гиалуронидаза. При повышенном давлении в зрелом фолликуле проходят импульсы, которые стимулируют секрецию окситоцина (в задней доле гипофиза). Окситоцин вызывает сокращение мышечных клеток оболочки фолликула. Стенка фолликула истончается и разрывается в бессосудистых участке.

Рост и созревание фолликула стимулируется ФСГ. Синтез эстрогенных гормонов осуществляется под влиянием ФСГ и ЛГ. ЛГ стимулирует возникновение и развитие желтого тела. Прогестерон образуется контролем ЛГ и ЛТГ.

Кроме гонадотропных гормонов в регуляции менструального цикла участвует окситоцин и серотонин. Окситоцин вызывает сокращение матки, влияет на овуляцию и лактацию. Серотонин способствует уменьшению маточных кровотечений при mensis.

Существует обратная связь между яичником и гипофизом. Гонадотропный гормон стимулирует выработку эстрогенов, их большое количество, а они, в свою очередь влияют на гипофиз и уменьшают экскрецию тропных гормонов. Большое количество прогестерона тормозит продукцию ЛГ и ЛТГ и растормаживает стимуляцию ФСГ.

Высокие концентрации ЛТГ (пролактина) стимулируют функцию молочной железы, но тормозят ФСГ и ЛГ, т.е. развитие фолликула (кормящие матери не менструирующих).

Основной путь обезвреживания аммиака.

4.Кофермент: понятие, классификация, примеры.

Ответ:

Стр. 210

2) Овариальный цикл:

1- фолликулиновая фаза: развитие фолликулов, секреция эстрогенов и овуляция

2- лютеиновая фаза: функционирует желтое тело, секретируется прогестерон

3- фаза инволюции желтого тела: прекращается секреция эстрогенов и прогестерона

фолликулиновая фаза: ФСГ вызывает созревание фолликулов и образование эстрогенов. Выделение эстрогенов в кровоток угнетает секрецию ФСГ и стимулирует образование ЛГ, который обеспечивает овуляцию и продукцию прогестерона, переход к следующей фазе.

лютеиновая фаза: образуется желтое тело, которое продуцирует прогестерон, который поступая в кровь, тормозит секрецию ЛГ и стимулирует выделение пролактина. Пролактин поддерживает продукцию прогестерона и стимулирует развитие молочных желез. Если яйцеклетка не оплодотворилась или не имплантировалась, начинается переход к 3 фазе. Если оплодотворилась, то наступает беременность.

фаза инволюции желтого тела: желтое тело подвергается обратному развитию, продукция прогестерона прогрессивно снижается. Низкий уровень эстрогенов и прогестерона в крови приводит к тому, что вновь активируется продукция фоллиберина и ФСГ, а, следовательно, начинается фолликулиновая фаза.

Фазам овариального цикла соответствуют определенные изменения в матке, обусловленные половыми гормонами – маточные фазы.

Маточный цикл:

1- пролиферативная фаза: эстрогены, выделяющиеся в процессе созревания фолликула, действуют на эндометрий, вызывая пролиферацию эпителия матки, повышение сократительной активности миометрия.

2- секреторная фаза: подготовленный эстрогенами эндометрий под влиянием прогестерона секретирует слизь, это необходимо для имплантации яйцеклетки;

3- менструальная фаза: продолжается продукция прогестерона, который угнетает продукцию ЛГ. Снижение ЛГ вызывает отторжение слизистой, кровотечение.

3) Обезвреживание аммиака осуществляется следующими путями:

а) восстановительное аминирование (малосущественно, хотя обеспечивает образование некоторых аминокислот)

б) образование амидов аспарагиновой и глутаминовой кислоты – аспарагина и глутамина. Этот процесс протекает в нервной, мышечной ткани и в почках; катализаторы – аспарагинсинтетаза и глутаминсинтетаза.

в) образование аммониевых солей происходит в почечной ткани, куда аммиак доставляется в виде аспарагина и глутамина. Здесь они гидролизизуются, образуя аспарат и глутомат, и высвобождается аммиак. Аммиак нейтрализуется путем образования солей аммония, а они удаляются с мочой.

г) синтез мочевины – основной путь обезвреживания и удаления аммиака – осуществляется в печени. Протекает в несколько реакций:

1 – синтез карбомоил – фосфата; фермент – карбомоилфосфосинтетаза.

2 - карбомоилфосфат взаимодействует с орнитином, образуя цитруллин; катализатор – орнитинкарбомоилфосфаттрансфераза.

3 – цитруллин взаимодействует с аспаратом, образуя аргининсукцинат.

4 – аргининсукцинат расщепляется на фумарат и аргинин.

5 – аргинин под действием аргиназы расщепляется гидролитически на мочевину и орнитин.

Мочевина – это безвредное соединение, синтез его происходит в печени, нарушение функции которой ведет к замедлению процесса, снижению содержания мочевины в крови и уменьшению выделения с мочой.

4) Коферменты – это вещества, необходимые некоторым ферментам для проявления активности. Они непосредственно участвуют в катализируемой ферментом химической реакции.

Классификация:

а) неорганические (ионы металлов, некоторые анионы)

б) органические

Ионы металлов – ионы кальция, магния, калия, цинка, железа. Они участвуют в: стабилизации третичной или четвертичной структуры, в связывании или катализе субстрата.

Различают коферменты нуклеотидной природы, тетрапиррольные коферменты и коферменты – производные витаминов.

Коферменты – нуклеотиды – в составе трансфераз участвуют в переносе фосфата, пирофосфата, аденилата, в превращениях сахаров.

Тетрапиррольные коферменты идентичны гему в гемоглобине; участвуют в транспорте электронов в составе цитохромов, пероксидазы.

Коферменты – витамины участвуют в разнообразных химических реакциях обмена. Например, коферментная форма витамина В 1 (тиамина) – тиаминдифосфат, катализирует реакцию декарбоксилирования.