Первичный билиарный цирроз от этиологии к лечению

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) -

хроническое прогрессирующее заболевание печени с преимущественным поражением внутрипеченочных желчных протоков и развитием хронического внутрипеченочно-го холестаза, ведущего к формированию фиброза и цирроза печени. Заболеванием страдают преимущественно женщины молодого и среднего возраста (90% больных), расовых и национальных особенностей не отмечено.

Распространенность этого заболевания, ранее считавшегося редким, в современных условиях становится весьма значительной и составляет 3,5-15 случаев на 100 тыс. населения. Увеличение заболеваемости связано с совершенствованием методов диагностики, возможностью проведения автоматизированных биохимических исследований маркеров холестаза, а также определения антимитохондриальных антител (АМА) на ранних стадиях заболевания.

Этиология и патогенез

Причина заболевания не выяснена. Обсуждается значение в развитии ПБЦ генетической предрасположенности, иммунных нарушений, бактериальных, вирусных и других антигенов.

В пользу генетических механизмов развития заболевания говорят данные о большей частоте ПБЦ в семьях, где уже имеется больной ПБЦ. Например, в Нью-Йорке в таких семьях заболеваемость ПБЦ составляет 1,3%, а в Лондоне - 5,5%. Заболевание может передаваться от матери к дочери,

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии

причем во втором поколении оно развивается в более молодом возрасте. В подтверждение генетического фактора приводятся данные о выявлении АМА у 7% родственников больных ПБЦ (в популяции - только в 0,5% случаев). В настоящее время не подвергается сомнению связь между развитием ПБЦ и обнаружением определенных антигенов главного комплекса гистосовместимости.

Триггерными факторами иммунопато -логической реакции при ПБЦ могут служить вирусные (гепатотропные вирусы), бактериальные (энтеробактерии, хеликобактер) и другие антигены (АГ). Частота обнаружения маркеров вирусов гепатитов В, С, в при ПБЦ составляет 5-17% (по данным ЦНИИГ - 21%). Но нередко заболевание развивается вследствие только нарушения иммунорегуляции.

Суть гипотезы о триггерной роли вирусных и бактериальных АГ в следующем: известно, что между митохондриями млекопитающих и бактерий имеется определенное сходство. В процессе эволюции многие АГ, в том числе и Е2-антиген внутренней мембраны митохондрий человека, остаются высококонсервативными и имеются у бактерий, дрожжей и млекопитающих. Возможны перекрестные реакции на АГ эпителия желчных протоков и микроорганизмов. Белки, чувствительные к специфичным для ПБЦ АМА, выявляются у некоторых видов микроорганизмов (эшерихий, риккетсий) и, по-видимому, локализуются в их стенке. Возможно, что обнаруживаемые при ПБЦ

АМА изначально направлены против АГ энтеробактерий, появляющихся при кишечных инфекциях. Имеются данные о высокой частоте обнаружения иммуноглобулинов класса A к колретикулину у пациентов с ПБЦ, иерсиниозом и алкогольными заболеваниями печени, что отражает реактивность иммунной системы кишечника и позволяет предположить наличие неизвестных бактериальных АГ, которые также могут быть пусковыми факторами в развитии ПБЦ. Обнаружено перекрестное реагирование между Mycobacterium gordone и Е2-субъединицей пируватдегидрогеназного комплекса - главной иммунной мишенью для АМА при ПБЦ, однако в ткани печени обнаружить M. gordone не удалось.

При исследовании гепатобиоптатов у каждого четвертого обследованного с хроническими холестатическими заболеваниями выявляется Helicobacter pylori в ткани печени. В 69% случаев в сыворотке крови больных ПБЦ обнаружены антитела к H. pylori. Можно предположить, что инфицирование H. pylori стимулирует аутоиммунный ответ при развитии ПБЦ.

В развитии и течении ПБЦ важную роль играют нарушения функциональной активности иммунной системы, в частности Т- и В-лимфоцитов, регулирующих клеточные и гуморальные иммунные реакции. Эпителий желчных протоков оказывается инфильтрированным цитотоксическими Т-лимфо-цитами.

Большое значение в патогенезе ПБЦ придается спектру продуцируемых цитоки-

нов - биологически активных медиаторов, осуществляющих взаимодействие иммуно-компетентных клеток между собой и с другими клетками. Различные цитокины избирательно стимулируют клеточные субпопуляции и экспрессию мембранных молекул, что необходимо для взаимодействия имму-нокомпетентных клеток с клетками эпителия желчных протоков. Посредством цито-кинов регулируются характер, глубина и

продолжительность воспаления и иммунного ответа организма. По данным ЦНИИГ, у больных ПБЦ в 76-97% случаев определяется умеренно повышенное содержание цитокинов с провоспалительными (фактор а некроза опухоли, интерлейкин-6, интерферон-у) и противовоспалительными свойствами (интерлейкин-4). Концентрации этих цитокинов увеличиваются с нарастанием биохимической и иммунологической активности заболевания, что подтверждает их роль в поддержании и регуляции воспаления при ПБЦ.

Возможный непосредственный механизм гибели клеток при ПБЦ - апоптоз, осуществляемый и Т-хелп ерами, и секре-тируемыми цитокинами. Апоптоз определяют как форму программированной смерти клетки с характерными морфологическими и биохимическими признаками. Основными клетками, подвергающимися апоптозу в печени больных ПБЦ, являются клетки билиарного эпителия (в отличие от гепатоцитов при аутоиммунном гепатите). Апоптоз эпителиальных клеток в желчных протоках при ПБЦ определяется достоверно чаще, чем при первичном склерозирую-щем холангите (ПСХ) и у здоровых лиц. Возможно, при ПБЦ, в отличие от ПСХ, апоптоз имеет вторичный характер по отношению к воспалительному поражению клеток.

Значение гуморального иммунного ответа при ПБЦ подтверждается высоким уровнем секреции иммуноглобулинов М (^М) и аутоантител к различным субклеточным структурам, прежде всего к митохондриям. Тесная связь между ПБЦ и АМА была впервые обнаружена ВошасИ е! а1. в 1966 г. Чаще всего в рутинной практике определяют суммарные АМА с помощью метода непрямой иммунофлюоресценции (ИФЛ), а в последнее десятилетие разработан высокочувствительный метод иммунофермент-ного анализа (ИФА) для определения отдельных типов АМА. Для ПБЦ характерно

обнаружение антимитохондриальных антител к М2-антигену (АМАМ2), вырабатывающихся против антигенов, расположенных на внутренней стороне мембраны митохондрий в виде комплекса ферментов (Е2 -субъединица пируватдегидрогеназного комплекса). АМАМ2 выявляются у большинства больных ПБЦ (85-95%) и не являются органо- или видоспецифичными. По данным ЦНИИГ, у больных ПБЦ методом ИФА в периферической крови АМАМ2 обнаружены в 85,4% случаев, их содержание составило в среднем 250,2 ± 67,8 ед/мл (от 40 до 1400 ед/мл). Увеличение уровня АМАМ2 коррелировало с возрастанием клинико-биохимической и иммунологической активности, достигая максимума на 3-4-й стадиях ПБЦ, что подтверждает их прогностическое значение.

Кроме обнаружения АМА в сыворотке крови, в последние годы появились работы об определении АМА в слюне и моче. АМА обнаружены в слюне у 9 из 12 больных ПБЦ с наличием АМА в сыворотке. В моче АМА обнаружены у 71 из 83 (86%) обследованных с ПБЦ и 71 из 78 (91%) больных ПБЦ, положительных по АМА. В контрольной группе, включавшей 58 человек с другими заболеваниями печени и здоровых лиц, АМА не были найдены ни в одном случае. Авторы предполагают, что использование этого метода для скрининга населения позволит обнаруживать доклинические стадии ПБЦ.

Клиническая картина

Развитию заболевания предшествует длительный бессимптомный период или течение под маской другой болезни. Этот факт служит основанием для выделения бессимптомной стадии ПБЦ. Как правило, в это время физикальные изменения отсутствуют, но в крови может быть выявлено небольшое повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамил-транспептидазы (ГГТП). С помощью ИФЛ

обнаруживаются суммарные АМА в диагностическом титре 1: 40 и выше.

Заболевание начинается незаметно. Пациенты с ПБЦ на ранних стадиях чувствуют себя хорошо и длительно сохраняют трудоспособность. К наиболее ранним и постоянным симптомам относится кожный зуд - локальный или диффузный, умеренный или резко выраженный. Иногда он бывает единственным симптомом на протяжении нескольких месяцев или даже лет. Зуд может стать мучительным и вызывать у больных хроническую бессонницу, которая приводит к утомляемости, снижению работоспособности и качества жизни. У некоторых больных зуд появляется на более поздних этапах, но может и отсутствовать на протяжении всего периода заболевания.

Желтушность склер и кожных покровов в небольшом числе случаев предшествует кожному зуду, но обычно появляется спустя несколько месяцев или лет, иногда эти симптомы возникают практически одновременно. На ранних стадиях заболевания желтуха может иметь волнообразный характер, а в дальнейшем часто отмечается ее неуклонное прогрессирование.

Нередко больные жалуются на повышенную утомляемость и ноющие боли в правом подреберье различной интенсивности.

При осмотре обращает на себя внимание сухость и пигментация кожных покровов, следы расчесов, гиперкератоз кожи (в основном нижних конечностей), наличие ксантелазм на веках (очень редко - на ладонях и локтевых сгибах). Наряду с этим более чем у половины больных на момент первого обращения к врачу выявляется ге-патомегалия различной степени выраженности (значительная гепатомегалия не характерна), у трети больных - небольшое увеличение селезенки. Отеки, асцит, проявления энцефалопатии обнаруживаются, как правило, в терминальной стадии заболевания.

Частота выявления клинических симптомов (%) у больных ПБЦ (п = 150) при первичной госпитализации в ЦНИИГ:

Слабость, утомляемость 68,8

Потеря в весе 24,6

Кожный зуд различной интенсивности 75,8

Изменения кожи (пигментация, 67,2

сухость, ксантелазмы, ксантомы, следы расчесов)

Желтушность кожных покровов 12,5

Гепатомегалия 87,7

Спленомегалия 46,7

Отечно-асцитический синдром 11,7

Сочетание с аутоиммунными 29,7

заболеваниями и синдромами

Бессимптомное течение 7,0

При лабораторном исследовании у больных ПБЦ выявляются характерные отклонения биохимического анализа крови: значительное повышение активности ЩФ, ГГТП, умеренное (в 3-5 раз) - аланинами-нотрансферазы (АлАТ) и аспарагинамино-трансферазы (АсАТ), увеличение содержания билирубина (в различной степени). При исследовании гуморального иммунитета в подавляющем большинстве случаев обнаруживается значительное повышение уровня ^М (в среднем 6,2 ± 0,6 г/л). Диагностически значимым является обнаружение АМАМ2. У больных ПБЦ часто выявляются антинуклеарные (АНА) и антиглад-комышечные (АГМА) антитела; нередко определяются антифосфолипидные антитела, а также антитела к ретикулину и эндо-мизию. В клиническом анализе крови довольно часто отмечается умеренная анемия, увеличение СОЭ.

Примерно у трети больных уже на момент первого обращения к врачу выявляются инструментальные признаки портальной гипертензии: спленомегалия, изменение показателей портального кровотока, увеличение диаметра селезеночной и воротной вен, варикозное расширение вен пищевода.

ПБЦ часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями и синдромами. По

данным ЦНИИГ, наиболее часто (31%) выявляются поражения легких в виде фибро-зирующего альвеолита. У пятой части пациентов имеют место заболевания щитовидной железы: диффузный зоб и аутоиммунный тиреоидит. Достаточно часто ПБЦ сопутствует ревматоидный артрит - у 12,5%. В 1-3% обнаруживаются синдром Шегрена (сухой синдром: кератоконъюнк-тивит, ксерофтальмия, ксеростомия), синдром Рейно и системная склеродермия.

Длительно существующий холестаз приводит к ухудшению всасывания жирорастворимых витаминов, вследствие чего развиваются определенные осложнения. Наиболее часто встречается остеопороз (по данным ЦНИИГ - около 15%), связанный с нарушением метаболизма витамина Б, участвующего в обмене кальция. В 10% случаев дефицит жирорастворимых витаминов проявляется трофическими нарушениями кожи, слизистых, нарушениями зрения, полинейропатией. Стеаторея, считающаяся характерной при наличии длительного холестаза, отмечена в наших наблюдениях в единичных случаях.

Гистологическая картина

Пункционная биопсия печени имеет большое значение в диагностике ПБЦ, особенно на бессимптомной и ранних стадиях заболевания. На стадии цирроза печени морфологические изменения становятся менее специфичными.

Деление ПБЦ на клинические и морфологические стадии условно. В биопсийном материале наблюдаются признаки по меньшей мере двух стадий заболевания с преобладанием одной из них.

При 1-2-й стадиях ПБЦ в биоптатах выявляют различную степень повреждения желчных канальцев. Наиболее ранними изменениями следует считать дистрофию, деструкцию и десквамацию эпителия желчных протоков (картина негнойного

деструктивного холангита). Характерно образование гранулем. Прогрессирование ПБЦ обусловлено преимущественно степенью разрушения внутрипеченочных желчных протоков.

При 2-3-й стадиях в биоптате обнаруживают пролиферацию канальцев, пери-дуктулярный фиброз, склероз с образованием слепых септ.

Для 4-й стадии ПБЦ характерна картина выраженного микронодулярного цирроза наряду с признаками, типичными для более ранних стадий.

При ПБЦ, как и при других заболеваниях, протекающих с холестазом, в печени откладывается медь, но не в токсичной форме. Много работ в последние годы посвящено эозинофильной инфильтрации портальных трактов при ПБЦ. Методом электронной микроскопии обнаружено наличие в гепатобиоптатах больных ПБЦ апоптозных телец, что подтверждает участие процессов апоптоза в повреждении клеток билиарного эпителия и гепатоцитов при ПБЦ.

Дифференциальный диагноз

ПБЦ следует дифференцировать с аутоиммунным гепатитом (АИГ), первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), вирусными гепатитами, протекающими с хо-лестазом (вирусный гепатит С, цитомега-ловирусный гепатит и др.), алкогольным гепатитом, лекарственным поражением печени, саркоидозом и др.

При АИГ отмечаются высокие (в 8-10 раз и более выше нормы) уровни АсАТ и АлАТ, значительно повышается уровень ^О, выявляются АНА, АГМА. Повышение уровня маркеров холестаза не характерно.

Диагноз ПСХ устанавливается на основании характерной картины ретроградной холангиопанкреатографии или магнитнорезонансной холангиографии при отсутствии АМА.

Для исключения вирусного поражения

печени всем больным необходимо определять маркеры вирусных гепатитов.

Холестаз, обусловленный приемом лекарственных средств либо алкоголя, устанавливается на основании данных анамнеза.

Сочетание многообразных внепеченоч-ных клинических проявлений (поражение легких, лимфатических узлов, костной и нервной систем, миокарда, глаз) с изменениями лабораторных показателей (уровень кальция в крови, активность конвертирующего фермента и др.) требует исключения саркоидоза.

Критерии для постановки диагноза ПБЦ:

Женский пол (90% заболевших);

Жалобы на слабость, кожный зуд, желтуху;

Наличие умеренной гепатомегалии неясного генеза;

Изменения кожных покровов (гиперпигментация, ксантелазмы, следы расчесов);

Повышение ГГТП, ЩФ, ^М в сыворотке крови;

Обнаружение АМА в сыворотке крови;

Гистологические признаки ПБЦ в био-птате с определением АМА иммуногис-тохимическим методом в ткани печени;

Наличие внепеченочных системных проявлений.

Течение и прогноз

Варианты дебюта заболевания

Анализ данных анамнеза и клинических симптомов больных ПБЦ, наблюдавшихся нами в ЦНИИГ, позволил выделить несколько вариантов начала заболевания.

Наиболее часто ПБЦ дебютирует кожным зудом (76%), значительно реже - желтухой (12,5%).

Значительно реже первыми проявлениями ПБЦ служат осложнения цирроза печени (отечно-асцитический синдром - 11,7%, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода - 1,5%) и внепеченочные системные проявления (ревматоидный арт-

рит, аутоиммунный тиреоидит, синдром Рейно и др.) - 1,5%.

У 7% заболевание выявлено на клинически бессимптомной стадии.

Варианты течения ПБЦ

Классическая клиническая картина ПБЦ включает кожный зуд различной интенсивности, обнаружение АМА в сыворотке крови, незначительное или умеренное повышение активности аминотранс-фераз (в 2-3 раза выше нормы).

В последние годы значительно возрос интерес к больным ПБЦ, не имеющим в сыворотке крови АМА, - так называемым АМА-негативным пациентам, которые составляют 5-15% от всех больных. Некоторые зарубежные ученые выделяют группу АМА-негативных больных в отдельную нозологическую единицу - аутоиммунный холангит (АИХ). Для этой патологии характерны все клинические и гистологические признаки ПБЦ, однако АМА в сыворотке крови не выявляются. Некоторые авторы указывают на наличие у таких больных в сыворотке крови высоких титров АНА и АГМА (1: 160 и более). Существует точка зрения, согласно которой АИХ является ранней стадией ПБЦ. При сравнительном изучении групп больных ПБЦ, серонегативных и серопозитивных по АМА, выявлено, что частота встречаемости генов DR.p1*08 и DQP*04 класса II HLA была значительно выше у АМА-позитивных больных ПБЦ по сравнению с контролем (14,9 и 6,5%), а в группе АМА-негативных пациентов эти гены не обнаруживались. Возможно, аутоиммунный ответ в виде образования АМА в определенной группе больных обусловлен генетически.

У части больных могут наблюдаться клинические проявления и/или гистологические признаки, характерные как для ПБЦ, так и для АИГ. Для описания этих случаев чаще всего используют термин “перекрестный синдром” (overlap-syndrome). Частота этого синдрома составляет 6-15%.

Таким образом, можно выделить следующие варианты течения ПБЦ:

1) классический АМАМ2-позитивный;

2) АМАМ2-негативный;

3) перекрестный синдром ПБЦ и АИГ (overlap-syndrome).

У больных с бессимптомным течением заболевания прогноз не отличается от такового в популяции. Продолжительность жизни этих больных составляет 15-20 лет и более.

С появлением клинических симптомов прогноз ухудшается, средняя продолжительность жизни составляет около 12 лет.

Предложены различные прогностические модели для больных ПБЦ. Наибольшей популярностью пользуется модель, разработанная в клинике Mayo, учитывающая возраст больного, сывороточный уровень билирубина и альбумина, про-тромбиновое время, наличие или отсутствие асцита. В последние годы выживаемость больных ПБЦ оказалась выше, чем предполагаемая по модели Mayo, что связывается с частой диагностикой заболевания на ранних стадиях.

В клинической практике для оценки прогноза врачу достаточно определять концентрацию билирубина в сыворотке крови каждые полгода. Ее нарастание свидетельствует о прогрессировании заболевания.

Течение ПБЦ непрерывно прогрессирующее, происходит постепенное нарастание желтухи и формирование цирроза печени с последующей декомпенсацией в виде варикозного расширения вен пищевода, расширения воротной и селезеночной вен, появления отечно-асцитического синдрома, нарушения белково-синтетической функции печени, нарастания печеночноклеточной недостаточности. Активность ферментов холестаза и цитолиза может снизиться на поздних стадиях ПБЦ вследствие снижения функционирующей массы пече-------------------Лечебное дело 4.2004

ни. В терминальной стадии возможно также уменьшение кожного зуда. Больные погибают от кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода либо при явлениях нарастающей печеночноклеточной недостаточности.

Больные ПБЦ имеют повышенный риск развития холангиокарциномы и гепатоцел-люлярной карциномы и поэтому должны находиться под постоянным наблюдением. У 114 из 1692 пациентов с ПБЦ, наблюдавшихся в клинике Мауо в 1976-1985 годах, был выявлен первичный рак печени. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы на поздних стадиях ПБЦ сравним с аналогичным риском при циррозе печени, ассоциированном с вирусом гепатита С.

Патогенетическая терапия

Целью проводимой патогенетической терапии при ПБЦ является замедление прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности.

В настоящее время наиболее эффективным признано применение урсодезоксихо-левой кислоты (УДХК). Основные эффекты УДХК при лечении холестатических заболеваний печени обусловлены холеретичес-ким, антиапоптотическим и иммуномодулирующим механизмами. Применение препарата в суточной дозе 13-15 мг/кг в течение 3 мес и более приводит на ранних стадиях ПБЦ к улучшению самочувствия и положительной динамике лабораторных тестов.

Суммируя результаты лечения ПБЦ, ЬеиБсИпег и. (2001) приводит данные о том, что монотерапия УДХК способствует нормализации биохимических показателей у 33% больных через 3-5 лет от начала лечения. При неполном биохимическом ответе прогрессирование заболевания отмечается в 28% случаев, а при полном биохимическом ответе - только в 5%. У больных с неполным биохимическим ответом предлага-

ется применять УДХК в комбинации с им-муносупрессантами.

Приводятся данные о 2-летнем лечении больных ПБЦ сочетанием УДХК с сулинда-ком (нестероидным противовоспалительным препаратом) в дозе 100-300 мг/сут. У больных, получавших сулиндак, достоверно снизились активность ЩФ, ГГТП, а также содержание ^М и по сравнению с группой монотерапии УДХК и неполным биохимическим ответом.

В качестве патогенетического средства в лечении больных ПБЦ применяется также адеметионин, увеличивающий текучесть клеточных мембран, повышающий их устойчивость к цитотоксическим воздействиям желчных кислот, свободных радикалов и других токсических агентов.

У больных с перекрестным синдромом ПБЦ и АИГ применяют в сочетании с УДХК глюкокортикостероиды (ГКС) - преднизолон 20-30 мг/сут с последующим снижением до поддерживающей дозы 5-10 мг/сут. ГКС обусловливают регрессию клинической симптоматики, улучшение гистологических и биохимических параметров, повышение качества и увеличение продолжительности жизни. Проводится изучение одновременного приема ГКС и бисфосфонатов (алендронат, этидронат) с целью снижения риска тяжелого остео-пороза.

Другие иммуносупрессивные препараты.

Многочисленные контролируемые исследования показали отсутствие существенного положительного влияния на продолжительность жизни больных азатиоприна, метотрексата, циклоспорина, Д-пеницилл-амина, колхицина. В то же время побочные действия некоторых из них настолько серьезны, что в настоящее время эти препараты не рекомендуются для лечения больных ПБЦ.

Имеется сообщение о применении нового препарата иммуносупрессивного действия, селективно и обратимо ингибирующего функции Т-лимфоцитов. Прием в те-

чение 12 мес микофенолата мофетила (2 г/сут) в сочетании с УДХК (1 г/сут) способствовал значительному снижению активности ЩФ и воспалительных изменений в ткани печени. Авторы предлагают использовать эту комбинацию препаратов для длительного лечения больных ПБЦ, в том числе и на бессимптомной стадии.

В качестве альтернативы преднизолону, усиливающему проявления остеопороза, приводятся данные о лечении будесони-дом - ГКС новой генерации, системная циркуляция которого составляет 20% (у преднизолона - 80%, метилпреднизолона - 87%, гидрокортизона - 58%). В суточной дозе 3-9 мг/сут будесонид уменьшает количество СБ3+, СБ4+, СБ8+ и других популяций лимфоцитов на 60%, что соответствует по эффективности 16-32 мг/сут преднизолона. Двухлетнее лечение УДХК в сочетании с будесонидом (9 мг/сут) показало достоверное уменьшение основных показателей цитолиза и холестаза, а также улучшение гистологической картины по сравнению с монотерапией УДХК (при минимальном риске снижения минеральной плотности костной ткани).

В последние годы большая роль отводится эозинофильной инфильтрации портальных трактов у больных ПБЦ. В связи с этим актуально сообщение о лечении небольшой группы больных ПБЦ пранлукас-том - антилейкотриеновым препаратом, применяющимся при бронхиальной астме и атопическом дерматите. Положительные результаты получены у всех 12 пациентов: через 1, 2 и 6 мес лечения снизились активность ЩФ, ГГТП и содержание ^М и ^О.

Для оценки действия всех вышеназванных препаратов необходимо проведение дальнейших исследований.

Симптоматическое лечение

Симптоматическое лечение при ПБЦ направлено на уменьшение кожного зуда,

укрепление костной ткани, устранение последствий дефицита желчи в кишечнике.

Для уменьшения кожного зуда применяют препараты, уменьшающие поступление желчных кислот в энтерогепатическую циркуляцию: ионообменные смолы (вазо-зан, квестран, холестирамин), другие адсорбенты (энтеросгель, полифепан). Использование фенобарбитала (индуктора микросомального окисления) ограничено выраженным седативным эффектом. Бло-каторы ^-рецепторов гистамина (тавегил, диазолин, пипольфен) оказывают кратковременный эффект. Расширяется использование экстракорпоральных методов, особенно в случаях сочетания интенсивного кожного зуда с гиперхолестеринемией. Эти методы дают быстрый, но нестойкий эффект, их применение ограничено высокой стоимостью.

При наличии остеопороза применяются препараты витамина Б3 в сочетании с кальцием (альфакальцидол) и другие лекарственные средства.

С целью восполнения дефицита жирорастворимых витаминов больным назначаются их синтетические аналоги. Дозы, способ введения и продолжительность лечения определяются индивидуально в зависимости от степени гиповитаминоза.

Трансплантация печени

Метод выбора на терминальной стадии ПБЦ - трансплантация печени. Показания для трансплантации печени при ПБЦ (ЬеиБсИпег И., 2001):

Снижение протромбинового индекса ниже 30%;

Нарастающая печеночная энцефалопатия;

Асцит, резистентный к лечению;

Уменьшение объема печени менее 800 см3 (по данным УЗИ);

Неэффективность лечения кожного зуда.

Тяжелый остеопороз, резкое снижение качества жизни также могут служить основанием для осуществления трансплантации печени.

Ближайшие и отдаленные результаты трансплантации печени у больных ПБЦ оцениваются как хорошие. Быстро уменьшаются кожный зуд, желтуха, асцит и проявления печеночной энцефалопатии. В связи с проведением в послеоперационном периоде иммуносупрессивной терапии выраженность остеопороза вначале нарастает, но затем стабилизируется. Выживаемость больных в течение 5 лет после трансплантации, по данным крупных европейских центров, достигает 85-90%. Большая часть больных (до 80%) после успешной трансплантации печени полностью восстанавливает работоспособность. В послеоперационном периоде у 10-15% больных отмечено появление гистологических признаков ПБЦ без клинических симптомов. Необходимость в повторной трансплантации возникает примерно у 10% пациентов.

Голованова Е.В. Диагностическое и прогностическое значение антимитохондриальных антител и цитокинов при первичном билиарном циррозе: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2003. 168 с.

Ивашкин В.Т, Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М., 2001. 102 с.

Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей: Пер. с нем. М., 2001. 256 с.

Подымова С.Д. Современные представления о патогенезе и терапии внутрипеченочного холестаза // Рус. мед. журн. 2001. Т 3. № 2. С. 66-69.

Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. М., 1999. 859 с.

Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А. и др. Внутрипеченочный холестаз - от патогенеза к лечению // Практикующий врач. 1998. № 13. C. 20-23.

Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty L. et al. Primary biliary cirrhosis autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy // Hepatol. 1998. V. 28. № 2. P. 296-301.

Faust T.W. Recurrent primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis after transplantation // Liver Transpl. 2001. № 11. Suppl. 1. P 99-108.

Kim W.R., Lindor K.D., Locke G.R. et al. Epidemiology and natural history of primary biliary cirrhosis in a US community // Gastroenterol. 2000. V. 119. № 6. P 1631-1636.

Liermann G.R.F., Evangelista G.C., McMaster P et al. Transplantation for primary biliary cirrhosis: retrospective analysis of 400 patients in a single center // Hepatol. 2001. V. 33. № 1. P 22-27.

Miyaguchi S., Oda M., Saito H. et al. Novel therapeutic approach to primary biliary cirrhosis patients: anti-eosinophil strategy // Hepato-Gastroenterol. 1998. V. 45. № 23. P 1457-1461.

Nijhawan PK., Therneau T.M., Dickson E.R. et al. Incidence of cancer in primary biliary cirrhosis: The Mayo experience // Hepatol. 1999. № 29. P. 1396-1398.

Tanaka A., Borchers A.T., Ishibashi H. et al. Genetic and familial considerations of primary biliary cirrhosis // Amer. J. Gastroenterol. 2001. V. 96. № 1. P 8-15.

Для цитирования: Подымова С.Д. Первичный билиарный цирроз // РМЖ. 2002. №2. С. 57

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) - хроническое гранулематозное деструктивное воспалительное заболевание междольковых и септальных желчных протоков аутоиммунной природы, приводящее к развитию длительного холестаза, а на поздних стадиях к формированию цирроза.

Этиология и патогенез
Этиология ПБЦ неизвестна. Определенную роль играют генетические факторы. Описаны случаи семейных заболеваний, но частота их невелика - 1-7%.
Ведущее значение в патогенезе ПБЦ имеют аутоиммунные клеточные реакции. Аутоиммунные заболевания печени характеризуются наличием специфических аутоантител. Для ПБЦ характерным является наличие антимитохондриальных антител (АМА), специфичных для комплексов дегидрогеназ 2-оксокислот, расположенных на внутренней мембране митохондрий. Наиболее часто (95-100%) при ПБЦ обнаруживаются аутоантитела к Е2 компоненту пируватдегидрогеназного комплекса (РDС-Е2).
В течение длительного времени считалось, что наличие АМА - это лишь сопутствующий признак, но после того как Gershwin и Mackay обнаружили аутоантиген, изящно проведенные исследования выявили специфичность действия АМА, и их роль в патогенезе заболевания была раскрыта. Эти антитела подавляют активность РDС-Е2, выступающего в роли иммунодоминантной мишени. АМА представляют собой IgG3 и IgM, обнаруживаются в сыворотке и желчи больных. Описаны соответствующие эпитоны В-клеток. Корреляции между количеством АМА и стадией заболевания не обнаружено, однако показана зависимость между активностью процесса и уровнем ПБЦ-специфичных В-клеток в сыворотке крови.
Центральной мишенью для развития воспалительной реакции и иммунного ответа являются желчные протоки. АМА связываются с апикальной мембраной эпителиальных клеток желчных протоков, на поверхности которых находятся белки главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II. Можно предположить, что патологическая экспрессия аутоантигена происходит раньше, чем формируется иммунный ответ с экспрессией на поверхности клеток белков класса II. Дальнейшая экспрессия происходит на поздних стадиях развития заболевания, наличие активированных Т-клеток связано с протекающим некровоспалительным процессом в желчных протоках. Важно отметить, что молекулы адгезии, усиливающие иммунный ответ, обнаружены на клетках билиарного эпителия и на лимфоцитах.
Основную роль в непосредственном повреждении внутрипеченочных желчных протоков играют Т-лимфоциты. В печени и периферической крови больных обнаруживаются СD4-положительные РDС-Е2-специфичные Т-хелперы - как Тх1, так и Тх2-популяции. Имеются данные, что в печени больных ПБЦ Тх1-клетки преобладают, ими стимулируется клеточный иммунный ответ посредством продукции ИЛ-2 и ИНФ-g.
Ответ на вопрос, каким образом РDС-Е2, являющиеся пептидами самого организма, могут вызвать иммунный ответ, дает теория молекулярной мимикрии.
Основным механизмом гибели клеток желчного эпителия служит апоптоз, который осуществляют как Тх1, несущие Fas-лиганд, так и секретируемые этой клеточной субпопуляцией цитокины .
Морфологическая характеристика
В настоящее время принята классификация, согласно которой выделяют 4 гистологические стадии ПБЦ: хронический негнойный деструктивный холангит - дуктальная стадия; пролиферация желчных протоков и перидуктальный фиброз - дуктуллярная стадия; фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени; цирроз печени.
Хронический негнойный деструктивный холангит (1-я стадия) характеризуется воспалением и деструкцией преимущественно междольковых и септальных желчных протоков. Расширенные портальные тракты инфильтрированы лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами и эозинофильными лейкоцитами. Среди клеток инфильтратов портальных трактов встречаются сформированные лимфоидные фолликулы. Инфильтрат портальных трактов не распространяется в паренхиму, неглубоко в дольки могут проникать отдельные лимфоциты или группы клеток. Инфильтраты обнаруживаются в стенках некоторых внутридольковых желчных протоков.
Целостность базальной мембраны пораженных желчных протоков нарушена.
Нередко около пораженных желчных протоков обнаруживают гранулемы - гранулематозный холангит. Гранулемы построены из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток и в большинстве случаев хорошо различимы в препаратах.
Гистологические признаки холестаза в этой стадии обычно не обнаруживаются.
Пролиферация холангиол и перидуктальный фиброз (2-я стадия). В портальных трактах наряду с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией и разрушающимися желчными протоками появляются очаги пролиферации билиарного эпителия. Пролиферирующие холангиолы с клетками инфильтрата распространяются в перипортальные отделы долек. Количество междольковых и септальных желчных протоков по мере их деструкции уменьшается. Появляется характерный диагностический признак ПБЦ - «пустые» портальные тракты, воспалительные инфильтраты которых не содержат желчных протоков.
Фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени (3-я стадия) характеризуется появлением соединительнотканых тяжей, отходящих от портальных трактов и соединяющих между собой соседние тракты (портопортальные септы) и центральные вены с портальными трактами (портоцентральные септы). По ним воспалительный инфильтрат распространяется в пролиферирующие желчные протоки, пролиферация протоков снижается. Прогрессирует редукция междольковых и септальных желчных протоков. Это ведет к усилению холестаза. Многократно увеличивается содержание меди в биоптатах печени.
Усиливаются клеточная инфильтрация паренхимы и некрозы гепатоцитов, в портальных трактах нарастает фиброз, формируются монолобулярные ложные дольки.
Цирроз печени (4-я стадия) характеризуется всеми признаками монолобулярного цирроза.
Клиническая картина
Заболевание встречается преимущественно у женщин, чаще в возрасте старше 35 лет. Отличительная особенность ПБЦ - относительно редкая заболеваемость мужчин (10-15% в общей заболеваемости ПБЦ).
Кожный зуд - наиболее характерный начальный симптом ПБЦ, наблюдающийся у большинства больных. Кожный зуд сочетается с желтушным окрашиванием кожи и склер, но часто он предшествует желтухе, иногда за несколько месяцев и даже лет. У ряда наблюдавшихся нами больных в течение 2-6 лет развилась лишь легкая желтушность склер без окрашивания кожных покровов.
Желтуха холестатического типа, медленно нарастающая, выявляется, как ранний симптом заболевания менее чем у половины больных. Желтуха, появляющаяся в момент установления диагноза и быстро нарастающая, может рассматриваться, как прогностически неблагоприятный симптом, указывающий на быстрое прогрессирование болезни.
Ксантелазмы на ранних стадиях определяются у 20-30% больных. Их образование прямо зависит от уровня и длительности гиперхолестеринемии. Внепеченочные знаки - «печеночные» ладони, сосудистые звездочки имеются лишь у отдельных больных; они всегда единичные. У большинства наблюдавшихся мужчин выявляли гинекомастию.
Гепатомегалия обычно незначительная, выявляется у большинства больных. Спленомегалия наблюдается менее чем у половины больных, не сочетается с явлениями гиперспленизма. На ранних стадиях деминерализация костей проявляется болью в пояснице, ребрах, суставах.
Начальными признаками болезни могут служить такие неспецифические симптомы, как боль в области правого подреберья, в ряде случаев с лихорадкой; повышенная СОЭ; боль в суставах и мышцах, а также диспепсический, кожный синдромы, васкулит, склеродермия. У 20% больных на начальных стадиях заболевание может протекать без клинической симптоматики, при этом ЩФ часто повышена, всегда выявляются АМА в титре 1:40 и выше, в биоптатах печени обнаруживаются изменения, характерные для ПБЦ.
Развернутые стадии ПБЦ характеризуются прогрессирующим ухудшением состояния больных, нарастанием желтухи, иногда повышением температуры до субфебрильных, а затем фебрильных цифр, истощением (вплоть до кахексии) из-за нарушения всасывания в кишечнике. Зуд кожи в терминальной стадии болезни у ряда больных ослабевает, а при прогрессирующей печеночно-клеточной недостаточности исчезает.
С прогрессированием холестаза наблюдаются стеаторея, остеопороз, а затем остеомаляция, ксерофтальмия и геморрагический синдром. Появляются хрупкость тел позвонков, кифозы и патологические переломы. Развиваются признаки портальной гипертензии, в частности, варикозно расширяются вены пищевода и желудка. Больные умирают при явлениях печеночно-клеточной недостаточности, которую могут провоцировать осложнения билиарного цирроза: переломы костей, портальная гипертензия, язвенные кровотечения.
К поздним осложнениям ПБЦ следует отнести развитие холангиокарциномы, значительно чаще наблюдающейся у мужчин, чем у женщин. Возможно также образование камней в желчном пузыре.
Системные проявления
Для билиарного цирроза закономерна системность поражений, наиболее ярко проявляющаяся изменением экзокринных желез: слезных, слюнных, поджелудочной железы, а также почек (тубуло-интерстициальный нефрит, гломерулонефрит) и сосудов (васкулит) различных органов.
Синдром Шегрена при целенаправленном обследовании выявляют у 70-100% больных билиарным циррозом. Вовлечение слезных и слюнных желез при синдроме Шегрена наиболее часто клинически проявляется сухим кератоконъюнктивитом, ксеростомией, снижением слезоотделения при пробе Ширмера, рецидивирующим паротитом и сухостью кожи.
Легочный синдром, наблюдающийся у больных билиарным циррозом, скорее, рентгенологический, чем клинический, и характеризуется картиной диффузного пневмосклероза с деформацией легочного рисунка из-за дополнительных тяжистых, петлистых и ячеистых тканей по интерстициальному типу и фиброзирующего альвеолита.
Сопутствующие заболевания
ПБЦ сочетается с другими хроническими заболеваниями, преимущественно аутоиммунной природы - склеродермией, ревматоидным артритом, тиреоидитом Хашимото, миастенией, целиакией взрослых, поперечным миелитом. Сочетанные аутоиммунные расстройства у женщин, естественно, встречаются чаще, чем у мужчин. Частота инсулинзависимого сахарного диабета у мужчин выше, чем у женщин.
Склеродермия. Сочетание ПБЦ со склеродермией, по данным разных авторов, колеблется от 3 до 18%. В ряде случаев клинические проявления склеродермии соответствуют CREST-синдрому (кальциноз, синдром Рейно, дисфункция пищевода, склеродактилия, телеангиоэктазии). В патологический процесс вовлекаются кожа, слизистые оболочки, суставы, мускулатура. При сочетании склеродермии и ПБЦ клинически выраженные поражения внутренних органов обычно отсутствуют, что определяет доброкачественное течение заболевания. В крови обычно определяют антинуклеарные антитела и ревматоидный фактор.
Системная красная волчанка. Характерно разнообразие и тяжесть проявлений: кожный, суставной, мышечный синдромы, лимфаденопатия, полисерозит, поражение почек, легких, сердца, нервной системы, гемоцитопении. Прогрессирование заболеваний обычно ведет к смерти больных через 3-7 лет после появления первых симптомов. В крови обнаруживают LE-клетки и антитела к нативной ДНК.
Ревматоидный артрит. Частота ревматоидного артрита у больных ПБЦ составляет до 10%. Поражаются в основном межфаланговые, лучезапястные, коленные, голеностопные суставы. Основными симптомами являются болезненность и отечность суставов, нарушение подвижности в них, генерализованная лимфаденопатия, атрофия мускулатуры в области пораженных суставов. При рентгенологическом исследовании выявляют остеопороз костей вовлеченных суставов, сужение межсуставных щелей, узуры суставных поверхностей. Ревматоидный фактор определяется в сыворотке, суставной жидкости, а также с помощью реакции иммунофлюоресценции в области лимфоидной инфильтрации синовиальной оболочки.
Поражение щитовидной железы, по данным разных авторов, при ПБЦ наблюдается в 18-32% случаев. У подавляющего большинства больных имеется клиническая картина гипотиреоза. Нами наблюдалось сочетание тиреоидита Хашимото с ПБЦ у 3 женщин в возрасте 48-52 лет. Значительное увеличение и уплотнение щитовидной железы, диффузное и узловатое, появилось у 2 больных на фоне цирроза, а у одной - за 1 год до развития холестаза. В крови определяют в основном антитиреоглобулиновые и антимикросомальные антитела.
Другие аутоиммунные заболевания также могут сочетаться с ПБЦ: аутоиммунная тромбоцитопения, фиброзирующий альвеолит, пернициозная анемия, саркоидоз, почечный канальцевый ацидоз. Из кожных поражений с предположительно иммунным патогенезом с ПБЦ наиболее часто ассоциируется красный плоский лишай.
С развитием иммунодефицитного состояния, особенно в случаях иммуносупрессивной терапии, связывают высокую частоту возникновения злокачественных опухолей внепеченочной локализации у больных ПБЦ. Рак молочной железы выявляют у женщин с ПБЦ в 4,4 раза чаще, чем в общей популяции.
Лабораторные данные
Уже на ранних стадиях характерно повышение активности ферментов холестаза: ЩФ, лейцинаминопептидазы, g-глутамилтранспептидазы. Повышение уровня билирубина сыворотки в 1,5-3,5 раза по сравнению с нормой наблюдается позже и медленно нарастает. Увеличивается концентрация желчных кислот и содержание меди в сыворотке крови, а уровень железа снижается. Характерна уже в начале болезни выраженная гиперлипидемия с увеличением концентрации холестерина, b-липопротеидов, фосфолипидов и неэстерифицированных жирных кислот. Значения аминотрансфераз сыворотки повышены в 2-3 раза, их активность коррелирует с гистологическими данными.
Особое значение в диагностике ПБЦ придается АМА. В настоящее время известны антитела к 9 антигенам внутренней и внешней митохондриальной мембраны. Из них с ПБЦ связаны анти-М2, -М4, -М8, -М9. Остальные антитела ассоциированы с другими заболеваниями: анти-М1 - с сифилисом, анти-М5 - с заболеваниями соединительной ткани, анти-М3 - с лекарственным гепатитом, анти-М7 - с миокардитом. Антитела к антигену внутренней мембраны митохондрий М2 обнаруживают почти во всех случаях ПБЦ и считают патогномоничными для этого заболевания. АМА к М4 выявляют при заболевании с чертами как ПБЦ, так и аутоиммунного гепатита (overlap-syndrome), к М8 - при быстропрогрессирующей форме ПБЦ, к М9 - на ранних стадиях ПБЦ.
Титр антимитохондриальных антител часто коррелирует с активностью ПБЦ. АМА могут обнаруживаться на доклинической стадии и не исчезают на протяжении всего периода болезни.
Диагноз
Необходимо учитывать пол, возраст, наследственность, особенно следует подчеркнуть, что в 1/3 случаев заболевание диагностируется у женщин старше 60 лет. Важнейший клинический симптом - кожный зуд. На ранних стадиях заболевания повышена активность ферментов холестаза, отмечается ускорение СОЭ. Антимитохондриальные антитела класса М2 - специфичный и ценный диагностический тест. При УЗИ, КТ выявляют неизмененные внепеченочные желчные протоки.
Подтверждает диагноз гистологическое исследование биоптата печени, с помощью которого выявляют негнойный деструктивный холангит на ранних стадиях заболевания, позже - формирование билиарного цирроза печени.
Диагностические критерии ПБЦ:
1. Интенсивный кожный зуд, клиническое подозрение на основании наличия внепеченочных проявлений (сухой синдром, ревматоидный артрит и др.).
2. Повышение уровня ферментов холестаза в 2-3 раза по сравнению с нормой.
3. Нормальные внепеченочные желчные ходы при УЗИ.
4. Обнаружение антимитохондриальных антител в титре выше 1:40.
5. Повышение уровня IgM в сыворотке крови.
6. Характерные изменения в пунктате печени.
Диагноз ПБЦ ставят при наличии 4-го и 6-го критериев или 3-4 указанных признаков.
Дифференциальный диагноз
ПБЦ необходимо отличать от ряда заболеваний, сопровождающихся гепатобилиарной обструкцией или холестазом .
Важнейшие заболевания, с которыми дифференцируют ПБЦ у взрослых:
. обструкция внепеченочных желчных ходов: конкременты, стриктуры, опухоли;
. первичный склерозирующий холангит;
. карцинома внутрипеченочных желчных путей;
. аутоиммунный гепатит;
. холестаз, вызванный медикаментами;
. хронический вирусный гепатит С;
. саркоидоз.
В детском и юношеском возрасте ПБЦ дифференцируют от:
- гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков,
- холангиодисплазии (врожденный фиброз печени),
- билиарного цирроза при муковисцидозе.
Наиболее важна дифференциация ПБЦ от обструкции внепеченочных желчных ходов, так как нередко больные ПБЦ подвергаются неоправданной лапаротомии по поводу предполагаемой подпеченочной желтухи, а правильный диагноз ставят лишь после операционной биопсии печени.
Для дифференциальной диагностики ПБЦ с обструкцией внепеченочных желчных ходов, первичным склерозирующим холангитом, гипоплазией внутрипеченочных желчных протоков, врожденным фиброзом печени наряду с исследованием антимитохондриальных антител необходима прямая визуализация билиарного дерева (эндоскопическая сонография, ретроградная эндоскопическая или чрескожная чреспеченочная холангиография).
Дифференциальный диагноз на ранних стадиях ПБЦ с аутоиммунным гепатитом при отсутствии четкой гистологической картины в 15% случаев вызывает значительные затруднения. Однако обнаружение таких иммунологических феноменов, как антимитохондриальные антитела класса М2, преобладание в сыворотке IgM, а в биоптатах печени превалирование поражения желчных протоков над изменениями паренхимы печени, деструкция междольковых и септальных протоков, дает возможность диагностировать ПБЦ. Такие особенности заболевания, как высокая активность аминотрансфераз, обнаружение антител к гладкой мускулатуре, могут служить ориентирами для выявления аутоиммунного гепатита.
В некоторых случаях ПБЦ приходится разграничивать с хроническим холестазом, вызванным лекарствами. В отличие от ПБЦ лекарственный холестатический гепатит протекает с менее выраженной деструкцией междольковых желчных ходов и нерезкой клеточной инфильтрацией портальных трактов; антимитохондриальные антитела отсутствуют; отмена лекарств чаще всего приводит к обратному развитию процесса.
Наибольшие трудности возникают в разграничении ПБЦ с лекарственным холестазом, сопровождающимся маркерами аутоиммунизации. В биоптатах печени в этих случаях часто обнаруживают эпителиоидно-клеточные и гигантоклеточные гранулемы, которые отличаются от ПБЦ большим числом эозинофильных лейкоцитов. После отмены лекарств гранулематозная реакция сменяется фиброзом.
Прогноз зависит от стадии болезни. С момента появления первых клинических признаков ПБЦ характеризуется постепенным, на протяжении 12-20 лет прогрессированием патологического процесса. Среди прогностических моделей наиболее часто используется модель клиники Мейо, учитывающая возраст, уровень билирубина, альбуминов сыворотки крови, протромбиновое время и наличие асцита . Терминальная стадия характеризуется нарастающей печеночной недостаточностью, появлением асцита, гепаторенальным синдромом, энцефалопатией.
Лечение
Успехи в понимании патогенеза привели к попыткам применения различных лекарственных препаратов, обладающих иммуносупрессивными, антивоспалительными, антифибротическими свойствами, а также желчных кислот для терапии больных ПБЦ.
Глюкокортикостероиды (ГКС), назначаемые в дозе 30 мг/день в течение 8 нед. с постепенным уменьшением дозы до 10 мг/день, приводят к улучшению клинических симптомов - временному ослаблению зуда и/или повышенной утомляемости, снижению активности аминотрансфераз, IgG, но не влияют на уровень билирубина сыворотки. ГКС вызывают снижение воспалительной реакции по данным гистологии печени. При продолжении плацебо-контролируемых исследований в течение 2 лет существенного влияния на уровень смертности не отмечено. Вместе с тем после года терапии большой проблемой явилось потенцирование остеопороза. Таким образом, ГКС имеют потенциальную ценность для терапии ПБЦ, однако сопутствующие побочные эффекты заставляют считать их опасными веществами и длительно не назначать при ПБЦ. Риск развития тяжелого остеопороза может быть снижен при комбинации ГКС с бифосфонатами.
Будезонид представляет ГКС второго поколения с низкой системной активностью, практически не вызывающей побочных эффектов. Проводится изучение эффективности препарата у больных ПБЦ. Есть основания надеяться, что этот препарат сможет обеспечить все преимущества ГКС, не подвергая дополнительному риску жизнь пациентов.
Циклоспорин А - крупные европейские испытания, задействовавшие 349 больных с последующим наблюдением за ними до 6 лет (в среднем 2,5 года), не подтвердили предотвращение гистологического прогрессирования болезни или изменения выживаемости пациентов, получавших препарат . Высокая частота возникновения побочных эффектов, таких как гипертензия и ухудшение почечной функции, не позволяет использовать препарат для терапии ПБЦ.
Азатиоприн, хлорамбуцил, малотилат, D-пеницилламин - ввиду отсутствия отчетливого эффекта на прогрессирование заболевания и наличие серьезных осложнений не могут быть рекомендованы для регулярного использования при ПБЦ.
Метотрексат в дозе 15 мг внутрь 1 раз в неделю может давать определенный эффект в отношении клинических симптомов, билирубинемии и активности ЩФ. Однако в рандомизированных контролируемых исследованиях влияние на прогноз заболевания не выявлено. Отмечены выраженные побочные эффекты.
Колхицин - предпосылкой к применению препарата послужило его противофиброзное и противовоспалительное действие. Минимальная токсичность препарата привела к тому, что терапевты рекомендуют его для лечения ПБЦ. В ряде случаев колхицин улучшает биохимические показатели. Однако основываясь на результатах рандомизированных исследований, следует считать, что колхицин не оказывает какого-либо влияния на холестаз, гистологическое прогрессирование или выживаемость больных.
К числу наиболее перспективных препаратов в лечении ПБЦ следует отнести урсодезоксихолевую кислоту и адеметионин.
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) - это лекарственный препарат, прошедший наиболее многочисленные исследования эффективности при терапии больных ПБЦ. Из всех препаратов патогенетической терапии он признан наиболее эффективным. Применяемая в дозе 10-15 мг/кг длительностью от 10 мес. до 2 лет и более, УДХК способствует вытеснению эндогенных липофобных токсичных желчных кислот на уровне гепатоцитов и билиарного эпителия. Такое замещение эндогенных желчных кислот обусловлено конкуренцией между полярной гидрофильной урсодезоксихолевой кислотой и этими кислотами при их трансэпителиальном переносе в подвздошной кишке. Уменьшение количества потенциально токсичных эндогенных желчных кислот на фоне холестаза сопровождается уменьшением повреждения клеточных мембран. Кроме того, УДХК встраивается в фосфолипидный слой клеточной мембраны, что ведет к прямому стабилизирующему действию на гепатоциты.
Иммуномодулирующий эффект УДХК осуществляется путем уменьшения экспрессии антигенов МНС I и II классов на гепатоцитах и эпителиальных клетках желчных протоков, УДХК снижает синтез ИЛ-2, что приводит к подавлению стимуляции цитотоксических лимфоцитов Т-хелперами 1 типа.
Наконец, положительный эффект УДХК объясняют ее холеретическим, гипохолестеринемическим и литолитическим действием.
УДХК способствует значительному улучшению функциональных показателей, уменьшается или исчезает кожный зуд. Влияние на морфологические показатели неоднозначно, так как в ряде случаев они могут прогрессировать.
Был проведен комбинированный анализ французских, американских и канадских испытаний, включавший 553 пациента (276 получавших УДХК, а 277 - плацебо). Среднее время наблюдений - 4 года . Результаты анализа показали, что на фоне терапии УДХК значительно дольше не требовалась трансплантация печени. В мультицентровых испытаниях в США наблюдаемая выживаемость после двух лет терапии УДХК значительно превосходила прогнозируемую .
Резистентность к терапии УДХК требует исключения других причин поражения печени, и в первую очередь перекрестного синдпрома между ПБЦ и аутоиммунным гепатитом.
Во всех проведенных исследованиях было отмечено, что благоприятные эффекты быстро достигаются на ранних стадиях цирроза; УДХК может рассматриваться, как препарат выбора при лечении I-III стадий ПБЦ.
Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) является инициатором трех важных путей метаболизма в человеческом организме: переметилирования, пересульфурирования и полиаминового синтеза. В этих метаболических реакциях препарат выступает либо как донор метильной группы, либо как индуктор ферментов.
Одним из наиболее важных факторов регулирования функций метаболизма, вовлеченных в процесс образования желчи, являются структура и состав мембраны гепатоцитов. При внутрипеченочном холестазе сниженная вязкость мембраны (следствие избыточного отложения в ней холестерина) приводит к нарушению функционирования белковых транспортных систем, локализованных в ней. Адеметионин, участвуя в реакциях трансметилирования, одной из которых является синтез фосфатидилхолинов, повышает подвижность мембран и увеличивает их поляризацию, что, в свою очередь, ведет к улучшению функционирования транспортных систем желчных кислот, связанных с мембранами гепатоцитов.
Трансплантация печени является методом выбора для пациентов с прогрессирующим ПБЦ и клинико-лабораторными признаками печеночной декомпенсации. Вместе с тем должен быть определен удачный момент для оперативного вмешательства, так как у больных с терминальной печеночной недостаточностью «большая хирургия» неприемлема. Инвалидизирующая слабость, резистентный кожный зуд, тяжелый остеопороз могут явиться показанием для включения в лист ожидания на более ранних стадиях ПБЦ. Успешная трансплантация может полностью вернуть здоровье на десять и более лет, но иногда возможно возникновение ПБЦ и в трансплантированной печени.

Литература
1. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М-Вести, Москва 2001 102 с.
2. Подымова С. Д. Болезни печени. 3-е издание. Руководство для врачей. М. Медицина.1998. 703 с.
3. Coombes B., Carithers R.L., Maddrey W.C. et.al. Hepatology 1995 v.22 p.759
4. Heathcote e.j., Lindor K.D., Poupon R., et.al. Gastroenterology 1995, v.108 A1083
5. Lombard M.,Portmann B., Neuberger J., et.al. Gastroenterology 1993, v.104 p.519
6. Sherlock S., Dooley J. Diseasis of liver and billary system, 10th Blackwell Sci. Publication.-Oxford,1997.-p.217-238

Билиарный цирроз – это патология печени, которая развивается на фоне затрудненного оттока желчи как внутри печени, так и во внепеченочных желчных путях. Наибольшее количество пациентов с этим заболеванием – взрослые люди после 25-30 лет, в детском возрасте заболевание встречается крайне редко.

Если рассматривать общую статистику цирроза, то билиарное поражение печени диагностируется примерно в 10 случаях из 100. Билиарный цирроз считается самым малоизученным, поэтому следует рассмотреть особенности его развития и лечения для каждой из форм патологии.

Билиарный цирроз – это очень редкая форма патологии, поэтому не всегда удается быстро поставить правильный диагноз. В большинстве случаев на протяжении длительного времени болезнь протекает бессимптомно и обнаруживается случайно, во время диспансеризации или при диагностике других заболеваний. Симптомы билиарного цирроза обычно возникают, когда заболевание переходит в тяжелую стадию, и кроме трансплантации органа пациенту уже ничем нельзя помочь.

Билиарный цирроз характеризуется замещением здоровой ткани фиброзной. Это происходит, когда пораженные клетки паренхимы не способны справляться со своими функциями.

Чем больше поражаются клетки печени, тем более выраженной становится печеночная недостаточность и тем выше вероятность возникновения осложнений: портальной гипертензии, асцита и поражения других внутренних органов.

Продолжительность жизни с таким диагнозом напрямую зависит от стадии, на которой болезнь была обнаружена. Зарегистрированы случаи, когда пациенты на протяжении двух десятилетий не подозревали о патологическом поражении печени, а также известно стремительное развитие болезни, когда летальный исход наступал в течение 2-3 лет после начала развития цирроза.

Причем скорость развития болезни и разрастания фиброзной ткани у каждого пациента отличается и зависит от множества факторов: состояния иммунной системы, возраста пациента, его образа жизни и наличия сопутствующих заболеваний. Спрогнозировать развитие болезни можно только после полного обследования пациента с учетом различных факторов.

Билиарный цирроз принято разделять на две формы – первичную и вторичную, каждая из которых имеет свои особенности. О развитии первичной формы говорят, когда заболевание развивается под воздействием аутоиммунных факторов и изначально приводит к развитию холестаза и только потом переходит в цирроз печени.

Вторичный билиарный цирроз печени является последствием хронических воспалительных процессов, связанных с нарушением оттока желчи. Но независимо от формы и причин заболевания, билиарный цирроз имеет и общие признаки и симптомы.

Первичная форма заболевания

До сих пор, несмотря на множество исследований, не удалось выявить точные причины развития первичной формы билиарного цирроза. Доподлинно известно лишь то, что поражение клеток печени возникает под воздействием Т-лимфоцитов, функции которых направлены на подавление жизнедеятельности чужеродных частиц в организме. Но по каким-либо причинам Т-лимфоциты начинают считать клетки организма опасными и начинают их уничтожать.

Т-лимфоциты изначально начинают поражать мелкие желчные протоки, приводя к их разрушению и развитию холестаза. Из-за задержки желчи, клетки печени начинают страдать от токсического поражения, в результате чего в печени начинается воспалительный процесс. Пораженные гепатоциты замещаются фиброзной тканью, которая образует рубцы в органе. Замечено, что чем больше прогрессирует фиброз печени, тем менее выраженным становится воспалительный процесс.

Стадии

Принято выделять 4 стадии развития первичной билиарной патологии:

1. Первая – возникает воспаление междольковых и септальных каналов, которое сопровождается расширением сосудов. Присутствует лимфоцитарная инфильтрация с образованием гранулем.
2. Вторая – воспалительный процесс переходит на паренхиму печени, выходя за границы портальных трактов. Наблюдается поражение большинства протоков, а оставшиеся целыми желчные протоки имеют аномальное строение.
3. Третья – прогрессирующее воспаление приводит к более выраженному холестазу, а в паренхиме образуются спайки из соединительной ткани.
4. Четвертая – характеризуется отсутствием протоков в портальных проходах, начинается процесс некроза клеток печени.

Причины, которые приводят к сбою в работе иммунной системы, неизвестны. Но многие ученые склоняются, что возникает конфликт между лимфоцитами и антигенами гистосовместимости, характерные для реакции «трансплантат против хозяина», так как механизм развития цирроза очень напоминает процессы, происходящие при такой реакции, но эта версия еще находится под рассмотрением.

Как и любое аутоиммунное заболевание, билиарный цирроз в 90 % случаев поражает женщин после 30-40 лет. Именно поэтому ходят версии, что причинами становятся гормональные перестройки в организме, а также физиологическое изнашивание организма. Билиарный цирроз первичной формы имеет свойства распространяться в кругу одной семьи, что подтверждает наследственную предрасположенность к заболеванию.

Алла пишет: «Маме поставили диагноз «первичный билиарный цирроз». Врач предполагает, что причина – переливание крови. Именно после этой процедуры начались проблемы со щитовидной железой и суставами».

Симптомы

Наряду с билиарным поражением печени характерно сопутствующее развитие других заболеваний аутоиммунного происхождения:

1. Системной красной волчанки.
2. Склеродермии.
3. Ревматоидного артрита.
4. Васкулита.
5. Гломерулонефрита.
6. Синдрома Шегрена.
7. Аутоиммунного тиреоидита.

В самом начале развития заболевания симптомы появляются только у небольшого количества пациентов. У большинства больных клинические признаки возникают только при обширном разрастании фиброзной ткани.

Самым первым и характерным признаком считается кожный зуд, возникающий из-за большого количества желчных кислот, которые раздражающе действуют на нервные окончания. Иногда зуд изначально сопровождается желтухой, но она может возникнуть и на более поздних стадиях. Специалисты утверждают, что чем позднее появляется желтушность кожи, тем благоприятнее прогноз заболевания.

Сосудистые звездочки и «печеночные ладони» при этой форме заболевания встречаются крайне редко. У половины больных появляются гиперпигментированные пятна в областях соединения суставов, а после – и других частей тела. На более поздних стадиях пигментированные участи кожи утолщаются, и внешняя клиническая картина напоминает очаговую склеродермию.

Для билиарного цирроза характерно появление ксантелазм в области век, груди, локтях и коленных суставов.

Другие симптомы:

1. Увеличение печени и селезенки в размерах встречается примерно у 60 % пациентов.
2. Диспепсические расстройства, горечь во рту, боли в правом подреберье.
3. Общая слабость, отсутствие аппетита.
4. Сухость кожи.
5. Мышечные и суставные боли.
6. Субфебрильное повышение температуры.

При прогрессировании цирроза зуд становится постоянным и невыносимым. Появляются отечность, развивается асцит, а из-за расширения вен в пищеводе могут возникать внутренние кровотечения.

Диагностика и лечение

Диагностика билиарного цирроза основывается на данных биохимического анализа крови, выявлении антимитохондриальных антител и инструментальных методах – УЗИ, КТ и МРТ печени. При первичном билиарном циррозе повышается активность печеночных ферментов, увеличивается СОЭ и концентрация желчных кислот. Почти у каждого пациента обнаруживаются антимитохондриальные антитела, и примерно у половины наблюдается появление ревматоидного фактора и антинуклеарных тел.

Биопсия печени необходима для подтверждения диагноза, раннего выявления деструктивного холангита и выявления специфики развития цирроза на тяжелых стадиях.

Первичный билиарный цирроз опасен тем, что не существует специальных препаратов для его лечения, поэтому все терапевтические мероприятия направлены на снятие симптоматики. В первую очередь пациентам назначают строгую диету:

1. Не более 40 г жиров в сутки.
2. Употребление белка 80-120 г в день.
3. Отказ от пищи, содержащей консерванты и красители.
4. Исключение алкогольных и газированных напитков, крепкого чая и кофе.
5. Врачи рекомендуют пожизненно придерживаться диеты №5 и питьевого режима – 1,5-2 л чистой воды в сутки.

Диета «Стол №5»

Какие препараты назначают:

1. Цитостатики (Гексален).
2. Кортикостероиды (Преднизон).
3. Бисфосфонаты (Алендронат).
4. Гепатопротекторы (Эссенциале, Фосфоглив, Гепабене).
5. Желчегонные (Аллохол).

Могут быть подобраны средства, подавляющие синтез коллагена – Купренил, Д-пеницилламин. Для снятия зуда подходят Урсосан, Рифампицин и Фенобарбитал. Единственный метод, с помощью которого можно вылечить болезнь – пересадка донорского органа.

Мнение специалиста: «Трансплантация печени эффективна только на компенсированной стадии. При декомпенсации такие операции не проводят, так как они бессмысленны».

Вторичный цирроз

Вторичный билиарный цирроз, в отличие от первичного, более изучен и понятен. Он развивается, при хроническом застое желчи в путях, расположенных внутри и вне печени. Что приводит к вторичному билиарному циррозу:

1. Врожденные отклонения в развитии желчных путей.
2. Холецистолитиаз.
3. Холестаз.
4. Кисты и другие доброкачественные новообразования.
5. Раковые опухоли в поджелудочной железе.
6. Сдавливание желчных каналов увеличенными лимфоузлами (лимфолейкоз, лимфогранулематоз).
7. Гнойный или первичный холангит.
8. Сужение желчных каналов после хирургического вмешательства.
9. Желчекаменная болезнь.

Эти патологии приводят к длительному застою желчи и повышению давления в желчевыводящих протоках, отчего они начинают отекать. Хроническое течение болезни провоцирует истощение стенок протоков, и желчь проникает в паренхиму печени. Под воздействием кислой и агрессивной жидкости клетки печени воспаляются, и начинается процесс некроза.

Пораженные гепатоциты постепенно замещаются фиброзной тканью. Скорость этого процесса разная – в среднем от 6 месяцев до 5 лет. Процесс ускоряется, если присоединяется бактериальная инфекция или развиваются осложнения. Болезнь приводит к стойкой печеночной недостаточности, на фоне которой развивается последняя стадия – печеночная кома.

Проявления

Симптомы первичного и вторичного билиарного цирроза имеют много общего. Но вторичное поражение печени встречается с равной частотой у обоих полов, в то время как первичная форма более характерна для женского пола.

Клинические признаки прогрессирования болезни:

На последних стадиях присоединяются признаки:

• портальной гипертензии;
• асцита;
• варикозного расширения вен пищевода и кишечника.

Постановка диагноза и терапия

Диагностика вторичного билиарного цирроза заключается в сборе анамнеза, жалоб пациента и его осмотре. После чего назначают следующие обследования:

1. Анализы крови и мочи.
2. УЗИ печени.
3. МРТ и КТ.

Для заболевания характерно повышение:

• сахара в крови;
• щелочной фосфатазы;
• холестерина;
• билирубина; АЛТ.

У большинства пациентов диагностируется эозинофилия, анемия и повышение СОЭ. Обязательно оценивают количество меди в моче – высокое содержание говорит от тяжести процесса. В обязательно порядке проводят диагностику на выявление ЖКБ, холецистита, холангита, поражения поджелудочной. Но самый точный диагноз ставится с помощью взятия биоптата и гистологического исследования материала.

Задержать прогрессирование болезни можно, если исключить причины, вызывающие застой желчи. Поэтому очень часто прибегают к хирургическому вмешательству для удаления камней или стентирования протока. Пересадка печени не всегда дает положительный результат, у ¼ пациентов наблюдается повторное развитие болезни.

При невозможности проведения операции, больным назначают гепатопротекторы, витамины, антиоксиданты, антигистаминные и антибиотики, для предотвращения развития бактериальной инфекции.

Евгений пишет: «После удаления желчного пузыря постоянно болел живот, было плохое самочувствие. Но врач успокаивал, что это просто «постхолецистомический синдром», нужно поддерживать диету и все пройдет.

Через несколько месяцев пошел к другому врачу, где обнаружили сужение желчных путей из-за рубцов и сильное воспаление. Врач сказала, что если бы пришел раньше, то можно было бы остановить процесс, а теперь у меня предциррозное состояние, которое стремительно прогрессирует».

Развитие болезни у детей

Цирроз в детском возрасте – это не редкость, но билиарная форма практически не встречается в детском возрасте. Первичный билиарный цирроз обычно развивается у пациентов средних лет, а вот вторичная форма болезни может возникнуть вследствие аномального развития желчевыводящих путей и у детей.

Основные причины детского билиарного цирроза – муковисцидоз и артрезия желчных путей. Как и у взрослых пациентов, заболевание развивается из-за нарушенного оттока желчи, после чего развивается холестаз с переходом в холангит, который и приводит к циррозу печени.

Лечение билиарного цирроза в детском возрасте требует вмешательства опытных специалистов и постоянного подержания диеты. При неблагоприятном развитии заболевания проводится операция по пересадке печени.

Прогнозы и осложнения

Первичный билиарный цирроз в первую очередь опасен тем, что невозможно установить причину заболевания, поэтому не существует специфических методов лечения. Врачи рекомендуют устранить все факторы, которые могут влиять на аутоиммунные процессы:

1. Исключить физическое и нервное перенапряжение.
2. Избегать стрессовых ситуаций.
3. Пролечивать очаги инфекции.
4. Нормализовать гормональный фон.

Первичный и вторичный билиарный цирроз имеют общие осложнения:

Первичный билиарный цирроз часто осложняется сопутствующими аутоиммунными заболеваниями: системной волчанкой, склеродермией, ревматоидным артритом и другими.

Кожные покровы очень часто страдают при первичной форме, кроме желтушности и гиперпигментации, часто наблюдается витилиго – появление белых непигментированных участков кожи.

Продолжительность жизни зависит от множества факторов, но основываясь на данных статистики, можно определить общие показатели:

1. Первичная форма с уровнем билирубина до 100 мкмолль/л – около 4 лет жизни, свыше 102 мкмоль/л – не более 2 лет.
2. Выявленный на ранних стадиях и неосложненный первичный цирроз – около 20 лет.
3. Вторичный билиарный цирроз с ярко выраженной симптоматикой – 7-8 лет.
4. Бессимптомное течение вторичного цирроза повышает продолжительность жизни до 15-20 лет.
5. Тяжелое течение цирроза с осложнениями – не более 3 лет.

Средние показатели указывают, что первичная и вторичная формы цирроза заканчиваются летальным исходом в течение 8 лет после появления первых симптомов. Но ставить точные прогнозы продолжительности жизни крайне трудно, особенно при аутоиммунном развитии болезни.

Анна, 29 лет пишет: «Диагноз поставили 3 года назад, пришлось пройти множество обследований. Но врач успокоила меня, что болезнь выявили на ранней стадии, а при своевременном лечении возможно приостановление болезни».

Билиарный цирроз – не только самый редкий, но и самый опасный из всех видов заболевания. Особенно сложно предугадать развитие первичного цирроза, а также подобрать лечение или предпринять профилактические меры. Пациентам с билиарным поражением печени важно не опускать руки, и придерживаться советов и назначений лечащего врача – при правильном подходе можно продлить длительность жизни на несколько десятилетий.

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) -заболе­вание неизвестной этиологии, при котором посте­пенно разрушаются внутрипеченочные жёлчные протоки. Впервые заболевание было описано Аддисоном и Галлом в 1851г. [I],а затем -Хано . Из-за высокого уровня холестерина в сыворотке и наличия ксантом на коже заболевание стали назы­вать ксантоматозным билиарным циррозом . Термин «первичный билиарный цирроз» предло­жили Аренс и соавт. . Этот термин не совсем точен, так как на ранних стадиях заболевания узлы регенерации не выявляются и цирроза ещё нет. Более правильным было бы название «хроничес­кий негнойный деструктивный холангит» ,од­нако оно не вытеснило общепринятый термин «пер­вичный билиарный цирроз».

Этиология

Заболевание сопровождается выраженными им­мунными нарушениями, которые, как установле­но ,связаны с разрушением жёлчных про­токов. Эпителий жёлчных протоков оказывается инфильтрированым цитотоксическими Т-лимфоци­тами и Т4-лимфоцитами, рестриктированными по HLA IIкласса. В результате цитотоксичес­кие Т-лимфоциты повреждают эпителий жёлчных протоков. Цитокины, вырабатываемые активиро­ванными Т-лимфоцитами, способствуют повреж­дению клеток печени .Количество и актив­ность супрессорных Т-лимфоцитов снижаются (рис. 14-1)[б]. Роль иммунной системы в разру­шении протоков доказывают усиление выработки антигенов класса I HLAи экспрессияde novo ан­тигенов класса II HLA[б].

ПБЦ -пример нарушения иммунорегуляции, при котором утрачивается толерантность к тканям, несущим большое количество антигенов гистосов­местимости. Как и почему в жёлчных протоках происходят эти нарушения и какова природа этих «аутоантигенов», неизвестно. Пусковыми факто­рами иммунопатологической реакции могут послу­жить вирусные, бактериальные, некоторые другие неоантигены, возможно, просто нарушение имму­норегуляции.

Во многих отношениях ПБЦ напоминает болезнь «трансплантат против хозяина», наблюдаемую, например, после пересадки костного мозга, когда иммунная система становится сенсибилизирован­ной к чужеродным белкам системы HLA .При этих заболеваниях в жёлчных протоках развива­ются сходные структурные изменения. Поражаются другие протоки, эпителий которых содержит боль­шие количества антигенов класса II HLA,напри­мер протоки слёзных желез и поджелудочной же­лезы. Заболевание может протекать по типу сухо­го синдрома.

Рис. 14-1. ПБЦ: на жёлчных протоках представлены анти­гены HLAкласса IIи другие неизвестные антигены. По­давление Т-супрессоров привело к снижению толерантнос­ти к билиарным антигенам.

Эпителиоидноклеточные гранулёмы свидетельству­ют о реакции гиперчувствительности замедленного типа. Они выявляются на ранней стадии на фоне ярких клинических проявлений и, возможно, сви­детельствуют о более благоприятном прогнозе .

В печени задерживается медь, но не в гепато­токсичной форме .

Антигены и антитела к митохондриям

Антимитохондриальные антитела (АМА) выявля­ются в крови почти 100%больных с ПБЦ . Они не являются органе- или видоспецифичными. Антигены, против которых направлены эти антите­ла, находятся на внутренней мембране митохондрий (рис. 14-2). Для сыворотки больных с ПБЦ специфичен антигенный компонент М2. Выявлено четыре антигенных полипептида М2, все они входят в состав пируватдегидрогеназного (ПДГ) комплекса ферментов митохондрий (рис. 14-2).El -2-оксокислотодегидрогеназный комплекс с молекулярной массой 50кДа, Е2 -комплекс дигидролипоамидацилтрансферазы с молекулярной массой 74кДа, Е3 -2-оксоглутаратный комплекс с молекуляр­ной массой 50кДа. В ПДГ входит и белок Х (52 кДа), который перекрестно реагирует с Е2 . Е2 и компоненты комплекса М2 можно выявлять с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Это исследование позволяет диагностировать ПБЦ в 88%случаев. Его специфичность составляет 96% . При отсутствии антител к М2 в сыворотке диагноз ПБЦ маловероятен . Проведение спе­цифического чувствительного ИФА далеко не все­гда возможно; в таких случаях обычно проводят исследование сыворотки на антитела к митохонд­риям с помощью непрямой иммунофлюоресцен­ции, используя в качестве субстрата почку крысы. Это сложная методика, которая в лабораториях, не имеющих достаточного опыта, может дать лож­ноотрицательные результаты.

Существуют другие митохондриальные антиге­ны и антитела. Анти-М9-антитела выявляют на ранних стадиях ПБЦ, их можно обнаружить также у здоровых родственников больных и у лаборан­тов, работающих с сывороткой больных с ПБЦ. Анти-М9-антитела имеются у 10-15%здоровых людей. При наличии М2 могут выявляться также М4 и М8; возможно, их наличие свидетельствует о более прогрессирующем течении заболевания [ИЗ]. М3 связывают с реакциями на лекарства, Мб -с приёмом ипрониазида, а М5 -с системными за­болеваниями соединительной ткани.

Рис. 14-2. АМА и митохондриальные ан­тигены.

Антинуклеарные антитела (AHA) к полипепти­ду с молекулярной массой 200кДа вызывают пе­ринуклеарное свечение у 29%больных с ПБЦ. Их связь с АМА при ПБЦ не выяснена.

Этиологическая роль

В патогенезе ПБЦ существенную роль отводят митохондриальным антигенам и АМА. По-види­мому, основной аутоантиген связан с митохонд­риями. Показано, что на ранних стадиях ПБЦ на эпителии жёлчных протоков экспрессируется ком­понент Е2 комплекса ПДГ .

Важную роль играют Т-клеточные реакции. В крови и в печени больных с ПБЦ выявлены Е2/Х-специфичные Т-лимфоциты. Не исключено, что повреждение эпителия жёлчных протоков проис­ходит с их участием .

Эпидемиология и генетика

Заболевание встречается по всему миру. Заболе­ваемость в разных странах и в разных областях одной страны значительно различается. Увеличе­ние заболеваемости связано с повышением осве­домлённости врачей, улучшением диагностики, в частности с возможностью постановки реакции на сывороточные АМА, и выявлением больных на ранних стадиях заболевания, протекающих с ми­нимальной симптоматикой. Заболевание может иметь семейный характер; ПБЦ описан у сестёр, близнецов, у матерей и дочерей , а в Лондоне - 5,5%

Среди больных с ПБЦ 90%составляют женщи­ны. Причина такой распространённости заболева­ния среди женщин неизвестна. Возраст больных обычно составляет 40-60лет, но может колебать­ся от 20до 80лет .У мужчин, которые составля­ют 10%больных, ПБЦ имеет аналогичное течение.

Таблица 14-1. Диагностика ПБЦ в дебюте заболе­вания

Симптомы

Женщина среднего возраста с зудом, который сопро­вождается медленно прогрессирующей желтухой

Увеличенная печень

Уровень билирубина в сыворотке примерно в 2раза выше нормы; уровень ЩФ превышает норму в 4раза, а АсАТ-в 2раза; уровень альбумина нормальный

Титр АМА в сыворотке 1:40

Соответствующие изменения при биопсии печени

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (если диагноз вызывает сомнения): неизменён­ные внутрипеченочные жёлчные протоки

Бессимптомное течение

Обычное лабораторное обследование Повышение уровня ЩФ в сыворотке Наличие АМА в сыворотке

Обследование для выявления других заболеваний, осо­бенно системных заболеваний соединительной ткани или заболеваний щитовидной железы Гепатомегалия

Заболевание начинается внезапно, чаще всего с зуда, не сопровождающегося желтухой. Вначале больные, как правило, обращаются к дерматологу. Желтуха может отсутствовать, но в большинстве случаев она развивается в течение 6мес - 2лет после появления зуда. Примерно в четверти слу­чаев желтуха и зуд появляются одновременно. Раз­витие желтухи до появления зуда наблюдается крайне редко; наличие желтухи без зуда нехарак­терно для любой стадии заболевания. Зуд может появиться во время беременности и быть расце­нён как холестатическая желтуха последнего три­местра. Больных часто беспокоят постоянные боли в правом верхнем квадранте живота (17%).Со вре­менем они могут исчезнуть .Для уточнения диагноза необходимо эндоскопическое исследова­ние верхних отделов желудочно-кишечного трак­та. Часто отмечается повышенная утомляемость.

При осмотре больная с ПБЦ -почти всегда упитанная женщина, иногда с гиперпигментацией кожи. Желтуха выражена слабо или отсутствует. Печень обычно увеличена и уплотнена, селезёнку удаётся пальпировать.

«Бессимптомный» больной

Широкое распространение автоматизированных биохимических исследований привело к более час­тому выявлению случаев заболевания на бессимп­томной стадии, обычно по повышению уровня ЩФ в сыворотке. При биопсии печени, проводимой у лиц с титром АМА 1:40и выше, почти всегда выяв­ляются изменения, обычно соответствующие кар­тине ПБЦ, даже если обследуемого ничего не бес­покоит и уровень ЩФ в сыворотке нормальный.

ПБЦ может быть диагностирован у больных, проходящих обследование по поводу заболеваний, которые могут сочетаться с ним, например по по­воду системных заболеваний соединительной тка­ни или заболеваний щитовидной железы, а также при отягощённом семейном анамнезе.

При клиническом обследовании признаки забо­левания могут отсутствовать. АМА обнаруживаются всегда. Уровень ЩФ и билирубина в сыворотке может быть нормальным или слегка повышенным. Уровень холестерина и трансаминаз может быть неизменённым.

Продолжительность жизни больных при бессимп­томном течении обычно составляет 10лет (рис. 14-3) .При клинических проявлениях заболевания и желтухе продолжительность жизни составляет око­ло 7лет .

Рис. 14-3.Течение заболевания у 20больных с ПБЦ, диаг­ностированным на доклинической стадии. Следует обра­тить внимание на то, что у одного больного заболевание протекало бессимптомно в течение 10лет .Сухость во рту и в глазах выявляется почти у 75%больных; в некоторых случаях в сочетании с артритом эти про­явления составляют полный синдром Шегрена.

Другие сопутствующие кожные поражения вклю­чают иммунокомплексный капиллярит и красный плоский лишай .Аутоиммунный тиреоидит развивается примерно в 20%случаев. Описано раз­витие диффузного токсического зоба .

Возможна атрофия ресничек тощей кишки, напо­минающая целиакию . Другим редким сочетан­ным заболеванием может быть язвенный колит .

Показана возможность развития при ПБЦ ауто­иммунной тромбоцитопении и появления аутоан­тител к рецепторам инсулина .

Осложнения со стороны почек включают IgM-ассоциированный мембранозный гломерулонеф­рит .

В результате отложения меди в дистальных по­чечных канальцах может развиваться почечный канальцевый ацидоз .Другими проявлениями повреждения канальцев почек могут служить гипоурикемия и гиперурикозурия .В 35%случа­ев развивается бактериурия, которая может проте­кать бессимптомно .

Описано сочетание ПБЦ с селективной недо­статочностью IgA .Это показывает, чтоIgA-зависимые иммунные механизмы не принимают участия в патогенезе заболевания.

Риск развития рака молочной железы у больных с ПБЦ в 4,4раза больше, чем в популяции .

Выявлено сочетание ПБЦ с поперечным миели­том, развивающимся вследствие ангиита и некро­тизирующей миелопатии .Часто встречается изменение пальцев в виде барабанных палочек, может развиться гипертрофическая остеоартропа­тия (см. рис. 13-18) .

В результате снижения оттока жёлчи ,а воз­можно, и иммунного повреждения панкреатичес­кого протока развивается недостаточность поджелудочной железы.

Камни жёлчных протоков, обычно пигментного типа, при ЭРХПГ наблюдались в 39%случаев. Иногда они сопровождаются клиническими про­явлениями, но редко перемещаются в общий жёл­чный проток.

Нарушения газообмена в лёгких, по-видимому, связаны с выявляемыми при рентгенологическом исследовании узелками и интерстициальным фиб­розом. При биопсии лёгких выявляют поражение интерстициальной ткани лёгких. Кроме того, опи­сано образование в интерстиции лёгких гиганток­леточных гранулём. У таких больных часто разви­вается синдром Шегрена с образовани­ем Ro-антител .

CREST-синдромсопровождается интерстициаль­ным пневмонитом и поражением лёгочных сосудов.

При компьютерной томографии у 81%больных в желудочно-печёночной связке и в воротах пече­ни обнаруживаются увеличенные (лимфатические) узлы. Наблюдается увеличение также околосердеч­ных и брыжеечных узлов .

Биохимические показатели

В начале заболевания уровень билирубина в сы­воротке редко бывает очень высоким, обычно на фоне клинических проявлений заболевания он не превышает 35мкмоль/л (2мг%). Уровни ЩФ и ГГТП повышены. Уровень общего холестерина в сыворотке повышается, но это повышение не но­сит постоянного характера. Уровень альбумина в сыворотке в начале заболевания обычно нормаль­ный, а общий уровень глобулинов в сыворотке слег­ка повышен. Повышен уровеньIgM. Этот признак не является достаточно надёжным, но тем не менее он имеет определённое диагностическое значение.

Биопсия печени

Поражение септальных или междольковых жёлч­ных протоков -диагностический признак, харак­терный для ПБЦ. При пункционной биопсии пече­ни эти жёлчные протоки часто не визуализируются, но обычно отчётливо выявляются в ткани печени, взятой открытым способом (рис. 14-4).Такую био­псию выполняют всё реже, поскольку частота про­ведения оперативных вмешательств уменьшается. Материал, полученный при пункционной биопсии, должен исследовать опытный патоморфолог.

Заболевание начинается с повреждения эпителия мелких жёлчных протоков. При гистометрическом исследовании показано, что разрушаются, особен­но на ранних стадиях, жёлчные протоки диаметром менее 70 - 80мкм .Эпителиальные клетки отёч­ны, более эозинофильны и имеют неправильную форму. Просвет жёлчных протоков неравномерный, базальная мембрана повреждена. Иногда происхо­дит разрыв жёлчных протоков. Вокруг повреждён­ного протока выявляется клеточная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, эозино­филами и гистиоцитами. Часто образуются грану­лёмы, обычно в зоне 1(см. рис. 14-4).

Жёлчные протоки разрушаются. По ходу их рас­положения отмечаются скопления лимфоидных кле­ток, жёлчные канальцы начинают пролиферировать (рис. 14-5).В портальных зонах можно видеть вет­ви печёночной артерии, но без сопровождающих их жёлчных протоков. Фиброз распространяется за пределы портальных зон, видны ступенчатые некро­зы. Гистохимические методы исследования выявля­ют отложение значительного количества меди и свя­занного с медью белка. Фиброзные септы постепен­но разрушают архитектонику печени, образуются узлы регенерации (рис. 14-6и 14-7).Последние часто распределены неравномерно, так что в од­них участках биоптата цирроз виден, в других - нет. В некоторых участках дольковое строение не нарушено. На ранних стадиях холестаз ограничен зоной 1(портальной).

Рис. 14-4. Портальная зона содержит сформировавшуюся гранулёму. Прилежащий к ней жёлчный проток повреждён.См. также цветную иллюстрацию на с. 773.

Рис. 14-5. Поражение на IIстадии со значительными скоп­лениями лимфоидных клеток. Начинается пролиферация жёлчных протоков. Окраска гематоксилином и эозином, х10.См. также цветную иллюстрацию на с. 773.

Отложение гиалина, аналогичное наблюдаемо­му при алкогольной болезни, обнаруживается в гепатоцитах в 25%случаев.

В зависимости от гистологической картины мож­но выделить 4стадии: I стадия - ярко выражен­ное поражение жёлчных протоков; II стадия - пролиферация жёлчных канальцев; III стадия - рубцевание (фиброз септальный и мостовидный);

IV стадия -цирроз. Значение такого деления на стадии невелико, поскольку изменения в печени носят очаговый характер и происходят с разной скоростью в разных её участках. Чёткие различия между стадиями отсутствуют. Особенно сложно различить IIи IIIстадии. Течение заболевания отличается значительной изменчивостью, в случае отсутствия симптоматики можно наблюдать кар­тину, соответствующую далеко зашедшей IIIста­дии. Более того, при многократных биопсиях по­казано, что одна и та же стадия может сохраняться в течение многих лет.

Рис. 14-6. Рубцевание, в септах скопления лимфоидных клеток. Жёлчные протоки не видны. Начинается образование гиперплази­рованных узлов регенерации. Окраска гема­токсилином и эозином, х48 . Проявления этих заболеваний сходны, и дифференцировать их невозможно.

Дифференциальная диагностика на поздних ста­диях ПБЦ и аутоиммунного хронического актив­ного гепатита также может быть затруднена. Раз­ный характер биохимических нарушений позволяет установить правильный диагноз. При биопсии пе­чени в пользу ПБЦ свидетельствуют сохранность долек, слабовыраженный некроз зоны 1и пери-септальный холестаз.

Стойкий холестаз развивается при хроническом вирусном гепатите С; при этом биохимически вы­являют признаки цитолиза, а серологически - маркёры вируса гепатита С.

При иммунной холангиопатии клинические, биохимические и гистологические изменения в печени напоминают ПБЦ |9]. При этом АМА не выявляются, а титр AHAвсегда высокий.

При первичном склерозирующем холангите (ПСХ) АМА отсутствуют или их титр невысок, при холангиографии видно типичное поврежде­ние жёлчных протоков.

Таблица 14-2. Дифференциальная диагностика ПБЦ

Таблица 14-3. Сравнение холестатического варианта саркоидоза и ПБЦ

При идиопатической дуктопении у взрослых от­сутствуют междольковые жёлчные протоки. Её эти­ология неизвестна, но в некоторых случаях так может протекать ПСХ с поражением мелких про­токов .

В пользу холестатической реакции на лекарства свидетельствуют анамнестические указания на при­ём препаратов и острое развитие с быстро прогрес­сирующей желтухой, появляющейся через 4-6нед после начала приёма лекарства.

Прогноз

Течение ПБЦ при отсутствии симптомов не­предсказуемо, что создаёт значительные трудности в диагностике заболевания у больного и членов его семьи. В некоторых случаях симптомы не развива­ются вообще, в других отмечается прогрессирую­щее ухудшение (рис. 14-8).В настоящее время боль­ным с ПБЦ в терминальной стадии с помощью трансплантации печени удаётся сохранить жизнь.

Продолжительность жизни при бессимптомном течении ПБЦ по сравнению с показателем в по­пуляции не уменьшается. Описываемые в лите­ратуре сроки развития симптомов очень различ­ны, что, вероятно, определяется особенностями изучаемых групп больных и методами исследова­ния (табл. 14-4).Продолжительность заболевания зависит от сроков установления диагноза. В спе­циализированных центрах, например в клинике Мэйо илиRoyalFreeHospital, обычно наблюда­ются больные с более поздними стадиями забо­левания, поэтому вероятность клинических про­явлений у них выше, чем у больных в региональ­ных центрах, например в Осло или в Ньюкасле. В целом клинические проявления у больных с бес­симптомным течением ПБЦ развиваются через 2- 7 лет .

Рис. 14-8. Течение ПБЦ: промежуток времени от острого повреждения жёлчных протоков до терминальной стадии билиарного цирроза неизвестен .

В случае клинических проявлений прогнозиро­вание особенно важно, так как позволяет опреде­лить оптимальные сроки для выполнения транс­плантации печени. Если уровень билирубина в сы­воротке постоянно превышает 100мкмоль/л (6мг%), то продолжительность жизни больного не превы­сит 2лет (рис. 14-9) .Кроме того, выживае­мость снижается при наличии клинических прояв­лений, у пожилых больных, при гепатоспленомега­лии, асците и уровне альбумина в сыворотке ниже435мкмоль/л (3г%) .Прогноз хуже, если при гистологическом исследовании выявляются ступенчатые некрозы, холестаз, мостовидный фиб­роз и цирроз.

Варикозное расширение вен развивается у 31% больных в среднем через 5,6года, и у 48%из них впоследствии происходят кровотечения. Вероят­ность варикозного расширения вен выше при на­личии высокого уровня билирубина в сыворотке и при выраженных гистологических изменениях. При выявлении варикозного расширения вен пищево­да выживаемость в течение года составляет 83%,а в течение 3лет - 59%.После первого кровотече­ния выживаемость в течение года составляет 65%, а в течение 3лет - 46% .

Таблица 14-4. Прогноз ПБЦ при бессимптомном течении

Рис. 14-9. Течение печёночной недостаточности при ПБЦ. Номограмма разработана на основании усреднённых пока­зателей билирубина при многократном определении его с момента постановки диагноза до смерти больного. С её помощью можно предсказать выживаемость, соответству­ющую тому или иному уровню билирубина в сыворотке .

* 17 мкмоль/л = 1 мг%.

Снижению выживаемости способствует также наличие аутоиммунных заболеваний, например тиреоидита, сухого синдрома или болезни Рейно.

Прогностические модели разработаны на осно­вании регрессионного анализа по методу Кокса. В модели клиники Мэйо учитываются возраст, уров­ни билирубина и альбумина в сыворотке, протром­биновое время, наличие отёков (табл. 14-5) .

Таблица 14-5. Модель прогнозирования выживае­мости, предложенная клиникой Мэйо

Уровень в сыворотке:

билирубина

альбумина

Протромбиновое время

Эта модель позволяет точно предсказывать выжи­ваемость и особенно удобна тем, что не зависит от биопсии печени. Результаты биопсии печени учи­тывались в работе шотландских авторов .В другой европейской модели были учтены возраст, уровни билирубина и альбумина в сыворотке, на­личие цирроза и холестаза; результаты её приме­нения соответствовали данным модели клиники Мэйо .

Точно оценить выживаемость отдельного боль­ного не позволяет ни одна модель. В этих моделях не учитывается ряд факторов, отражающих дина­мику заболевания. По ним нельзя предсказать опас­ные для жизни внезапные осложнения, например кровотечение из варикозно-расширенных вен.

Терминальная стадия длится приблизительно 1 год и характеризуется быстрым усугублением жел­тухи на фоне исчезновения как ксантом, так и зуда. Уровни альбумина и общего холестерина в сыво­ротке снижаются. Развиваются отёки и асцит. В терминальной стадии отмечаются эпизоды печёноч­ной энцефалопатии с трудноостанавливаемым кро­вотечением, обычно из варикозно-расширенных вен пищевода. Причиной смерти может оказаться так­же сопутствующая инфекция, иногда сепсис, обус­ловленный грамотрицательными бактериями.

Лечение

Симптоматическое лечение проводится у всех больных с холестазом и направлено на уменьше­ние зуда и стеатореи (см. главу 13).

Потеря витамина Д и кальция вследствие недо­статочного поступления жёлчи в кишечник при­водит к остеомаляции, для устранения которой дополнительно назначают витамин Д и кальций. Гораздо чаще встречается и значительно большее клиническое значение имеет остеопороз .Он плохо поддаётся лечению, но тем не менее требует назначения кальция, инсоляции и расширения уровня физической активности. Можно проводить курсы заместительной гормональной терапии, хотя при этом увеличивается опасность развития рака молочной железы. Лечение кальцитонином оказа­лось неэффективным .

Иммунодепрессанты. Их эффективность невели­ка, гораздо ниже, чем при аутоиммунном хрони­ческом активном гепатите, при котором назначе­ние кортикостероидов приводит к значительному улучшению. Показана неэффективность азатиоп­рина ,пеницилламина и хлорамбуцила . Применение кортикостероидов позволяет умень­шить клинические проявления и улучшить биохи­мические показатели, но связано с усилением ре­зорбции костной ткани ,в связи с чем их ис­пользование нежелательно.

В небольших исследованиях показано, что цик­лоспорин А облегчает симптомы и улучшает биохи­мические показатели |114]. Данные биопсии пече­ни свидетельствуют о замедлении прогрессирова­ния заболевания. Применение этого препарата ограничивается его нефротоксичностью и гипер­тензивным эффектом; длительный приём его не­безопасен.

Метотрексат в дозе по 15мг внутрь 1раз в не­делю также способствует уменьшению выражен­ности симптомов и снижению уровней ЩФ и би­лирубина в сыворотке .Биопсия печени выяв­ляет уменьшение воспаления. Прогностический индекс Мэйо при этом не изменяется. Среди по­бочных эффектов отмечалась тенденция к сниже­нию содержания лейкоцитов и тромбоцитов в кро­ви, указывающая на обратимую миелотоксичность. В 12-15%случаев развивается интерстициальный пневмонит, который подвергается обратному раз­витию после прекращения лечения и назначения кортикостероидов .Метотрексат слабо влияет на выживаемость. Влияние препарата на течение ПБЦ весьма разнообразно. Вообще при этом за­болевании назначать препарат не следует; его при­меняют лишь в продолжающихся клинических испытаниях.

Колхицин подавляет синтез коллагена и усили­вает его разрушение. У больных с ПБЦ препарат улучшает синтетическую функцию печени, но не влияет на выживаемость. Колхицин -недорогой препарат и почти не даёт побочных эффектов, но его эффективность при ПБЦ следует признать минимальной .

Урсодезоксихолевая кислота - нетоксичная для печени гидрофильная жёлчная кислота, уменьша­ющая возможную гепатотоксичность эндогенных жёлчных кислот. Она стоит дорого, применяется в общей дозе 13-15мг на 1кг массы тела 2раза в день: после обеда и после ужина. В исследовании с применением плацебо, проведённом во Фран­ции, показано, что урсодезоксихолевая кислота замедляет прогрессирование заболевания, увели­чивает выживаемость и уменьшает необходимость в трансплантации печени. Уровень билирубина в сыворотке снижается. При высоком исходном уров­не билирубина и наличии цирроза печени резуль­таты лечения были хуже .Исследование, про­ведённое в Канаде, показало не столь обнадёжи­вающие результаты: уровень билирубина в сыворотке снижался, биохимические показатели улучшались, но клинические проявления, гисто­логическая картина в печени, выживаемость или продолжительность лечения до трансплантации печени не изменялись .В исследовании, про­ведённом в клинике Мэйо с применением плаце­бо, у больных, получавших урсодезоксихолевую кислоту, было выявлено лишь незначительное уве­личение времени, за которое уровень билирубина в сыворотке удваивался. Гистологическая картина в печени не изменялась. На более ранних стадиях заболевания результаты были лучше .При метаанализе результатов всех исследований по этой проблеме выявлено достоверное, но небольшое увеличение продолжительности жизни и продол­жительности лечения до трансплантации печени.Урсодезоксихолевую кислоту при лечении ПБЦ нельзя считать панацеей. Тем не менее её следует назначать всем пациентам, за исключени­ем больных в терминальной стадии, которым пла­нируется произвести трансплантацию печени. Трудно принять решение, лечить ли урсодезокси­холевой кислотой больных на ранних, бессимп­томных стадиях; решение принимается индивиду­ально, с учётом расходов на лечение.

Комбинированное лечение более низкими доза­ми препаратов может быть более эффективным, например можно сочетать колхицин и урсодезок­сихолевую кислоту или урсодезоксихолевую кислоту и метотрексат .

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время достаточно эффективной специфической терапии ПБЦ нет. На ранних ста­диях заболевания некоторое улучшение приносит назначение урсодезоксихолевой кислоты.

Проведённые исследования имели много недо­статков, они были непродолжительными, охваты­вали небольшое количество больных. При заболе­вании со столь длительным и изменчивым течени­ем трудно выявить статистически достоверные длительные эффекты каких-либо воздействий . В любом исследовании должно быть указано коли­чество больных в каждой группе. На ранних, бес­симптомных стадиях заболевания больным с хоро­шим самочувствием лечение вообще не требуется. При неблагоприятном прогнозе и далеко зашедшем заболевании эффект лечения также маловероятен. В исследования следует включать группы, находя­щиеся на промежуточных стадиях заболевания. При оценке эффективности каких-либо методов лече­ния необходимо основываться на результатах круп­ных контролируемых клинических исследований.

Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода может развиваться на ранних стадиях, ещё до развития истинного узлового цирроза. Не­удивительно поэтому, что проведение портокаваль­ного шунтирования у таких больных даёт положи­тельный эффект .Печёночная энцефалопатия развивается редко. Особенно благоприятны резуль­таты лечения больных из групп низкого риска. В некоторых случаях эффективно трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование с помощью стентов.

Жёлчные камни, если они не вызывают выражен­ных болей или не располагаются в общем жёлч­ном протоке, удалять не следует. Показания к холецистэктомии возникают очень редко, больные её плохо переносят.

Трансплантация печени

Трансплантация печени показана в случае значи­тельного снижения активности больного, когда он практически не способен выходить из дома. Пока­заниями к трансплантации печени являются также не поддающийся лечению зуд, асцит, печёночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно-расши­ренных вен пищевода, рецидивирующие инфекции. Трансплантация более успешна и экономически бо­лее выгодна, если она производится на ранних сро­ках заболевания. Вероятно, направлять больных в центр по пересадке печени следует при уровне би­лирубина в сыворотке 150мкмоль/л (9мг%).

Выживаемость при трансплантации значитель­но увеличивается (рис. 14-10) .Годичная выживаемость после трансплантации печени состав­ляет 85-90%,а 5-летняя достигает 60-70%. В 25%случаев приходится производить повторную трансплантацию, обычно вследствие развития син­дрома исчезающих жёлчных протоков .После операции состояние больных часто значительно улучшается (см. главу 35).

Рис. 14-10. Выживаемость после трансплантации печени у161больного с ПБЦ по сравнению с выживаемостью, про­гнозируемой по модели, разработанной в клинике Мэйо (контроль)|64].

Хотя в первые несколько месяцев титр АМА в сыворотке снижается, впоследствии он вновь по­вышается. Вероятно, заболевание рецидивирует в результате поражения пересаженной печени . В одной группе гистологические признаки рецидива заболевания через 1год после трансплан­тации выявлены у 16%больных. Симптомы забо­левания при этом обычно отсутствовали, хотя у некоторых больных появился зуд .

Рис. 14-11. Аутоиммунная холангиопатия. Гистологическая картина в печени, полу­ченная при биопсии у молодого мужчи­ны с незначительным зудом, высоким уровнем ЩФ и ГГТП в сыворотке. М2 в сыворотке не выявлен. ТитрAHAв сы­воротке высокий. В препарате видно по­вреждение жёлчного протока зоны 1с выраженным воспалением. Картина со­ответствует изменениям при ПБЦ. Окрас­ка гематоксилином и эозином, х400. См. также цветную иллюстрацию на с. 774.

В течение первых 1-3мес отмечается уменьше­ние плотности костей, что может иметь катастро­фические последствия. Вероятно, остеопороз обус­ловлен постельным режимом и терапией кортико­стероидами. Через 9-12мес после трансплантации начинается образование новой кости и увеличе­ние её плотности .

Иммунная холангиопатия

Почти у 5%больных с началом заболевания, напоминающим ПБЦ, АМА в сыворотке не выяв­ляются. В то же время в сыворотке обнаружива­ются высокие титрыAHAи антител к актину .Клинические проявления заболевания обыч­но отсутствуют. Гистологические изменения в пе­чени соответствуют картине при ПБЦ (рис. 14-11). Назначение преднизолона приводит к некоторому улучшению клинических и биохимических пока­зателей. Гистологически в печени наблюдается уменьшение воспаления, однако поражение жёлч­ных протоков сохраняется, а уровень ГГТП в сы­воротке очень высок. Заболевание в этих случаях представляет собой сочетание ПБЦ и аутоиммун­ного хронического гепатита.

Общая продолжительность: 21:51

Александр Сергеевич Трухманов, доктор медицинских наук, профессор:

Разрешите мне с удовольствием предоставить слово доктору медицинских наук Широковой Елене Николаевне с сообщением «Современный консенсус по диагностике и лечению первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита». Пожалуйста, Елена.

Елена Николаевна Широкова, доктор медицинских наук, доцент:

Большое спасибо, Александр Сергеевич.

Разрешите представить вам современное состояние вопроса по диагностике и лечению первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита.

Прежде всего, определимся, что из себя представляет первичный билиарный цирроз. Это хроническое холестатическое заболевание печени, которое в основе имеет имунно-опосредованную деструкцию мелких внутрипеченочных желчных протоков. Характерным признаком является наличие антимитохондриальных антител.

Заболеваемость первичным билиарным циррозом составляет от 15 до 400 случаев на один миллион населения. Подавляющее число больных первичным билиарным циррозом – около 90% – это женщины. Средний возраст манифестации заболевания составляет 50 лет.

В настоящее время практически у половины пациентов заболевание диагностируют в бессимптомной стадии. При отсутствии адекватного лечения через 10 – 20 лет у больных может развиться цирроз печени и печеночная недостаточность.

Характерным признаком первичного билиарного цирроза является кожный зуд. Даже чаще чем кожный зуд у больных встречается слабость. Причем нет корреляции слабости с выраженностью гистологических проявлений, с выраженностью биохимических показателей активности и с возрастом пациента.

У половины пациентов может быть желтуха. Характерно наличие сопутствующих аутоиммунных заболеваний, таких как аутоиммунное поражение щитовидной железы, аутоиммунный тиреоидит, синдром Рейно.

В ряде случаев мы встречаемся с выраженной гиперпигментацией кожи, наличием ксантелазм и ксантом.

У 60-ти % пациентов, как правило, увеличена в размерах печень. По данным биохимических проб определяется холестаз. Наличие антимитохондриальных антител в титре 1:40 и более является характерным признаком.

Что качается морфологических данных, то определяющим является наличие негнойного деструктивного холангита.

На этом слайде вы видите фотографию нашей пациентки, которая страдает первичным билиарным циррозом. Выраженные ксантелазмы и ксантомы, которые встречаются реже. Примерно у 10-ти пациентов с выраженным холестазом они располагаются на тыльной поверхности кистей и на уровне локтевого сгиба. Это обусловлено повышением уровня холестерина в сыворотке крови более 400 мг/дл, если это наблюдается на протяжении более трех месяцев.

Итак, какие основные диагностические критерии первичного билиарного цирроза. Это повышение уровня щелочного фосфатаза (ЩФ) и гаммаглутамилтранспептидазы, наличие антимитохондриальных антител фракции М2, направленные к Е2-компоненту пируват-дегидрогеназного комплекса. Это наличие деструктивного холангита, лимфоцитарной инфильтрации.

В ряде случаев приблизительно у 10 – 20-ти больных, которые страдают первичным билиарным циррозом, мы сталкиваемся с ситуацией, когда есть черты и аутоиммунного гепатита. Речь идет о так называемом феномене перекреста. Синдром перекреста – сочетание признаков и аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза.

Считается, что для постановки данного диагноза необходимо наличие двух из перечисленных здесь трех критериев для каждого заболевания.

Для первичного билиарного цирроза это:

• повышение уровня щелочного фосфатаза более чем в 2 раза от верхней границы нормы, либо уровня гамма-глютамилтранспептидаза более чем в 5 раз от верхней границы нормы;
• наличие антимитохондриальных антител в титре 1:40 и выше;
• наличие негнойного деструктивного холангита по данным биопсии печени.

Для аутоиммунного гепатита наличие следующих критериев:

• повышение уровня аланинаминовой трансаминазы более чем в 5 раз от верхней границы нормы;
• повышение уровня иммуноглобулина класса G более чем в 2 раза либо и наличие антител в гладкой мускулатуре в диагностическом титре 1:80;
• по данным биопсии печени важно определение перипортальных или перисептальных ступенчатых некрозов.

Гистологический препарат. Это ткань печени нашей пациентки, которая страдает синдромом перекреста (первичный билиарный цирроз и аутоиммунный гепатит). Здесь выраженная лимфогистоцитарная инфильтрация в портальном тракте, в центре наличие ступенчатых некрозов. Чуть правее неравномерно расширенный просвет желточного протока (явление пролиферации дуктов).

Хорошо известно, что препарат, который официально одобрен во всех странах для лечения первичного билиарного цирроза, это «Урсодезоксихолевая кислота» (УДХК). Интересны данные Pares A., которые были представлены в журнале «Гастроэнтерология» в 2006 году, где оценивалось влияние «Урсодезоксихолевой кислоты» на выживаемость больных первичным билиарным циррозом.

Выживаемость тех пациентов, у которых наблюдался хороший ответ на терапию, фактически не отличалась от сходной по возрасту и популяции. Достоверно превосходила выживаемость, которая была прогнозирована по модели «Мэйо». Это зеленая «кривая». Эти данные достоверны, и выживаемость больных с хорошим биохимическим ответом разительно отличается от выживаемости, которая предсказана по модели «Мэйо». А модель «Мэйо» – это практически основная модель, которая позволяет рассчитывать прогностическую выживаемость больных первичным билиарным циррозом.

Что считать хорошим биохимическим ответом. Принято его определять через год терапии «Урсодезоксихолевой кислотой». Существуют так называемые Парижские критерии. Это значит – нормализация уровня билирубина. Он должен составлять менее 1 мг/дл (либо менее 17 мкмоль/л) в системе Си.

Уровень щелочного фосфатаза (ЩФ) должен быть меньше или равен трехкратному лимиту нормы. Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) должен быть меньше или две нормы.

Что касается Барселонских критериев, то это снижение на 40 % либо нормализация уровня щелочной фосфатазы через год терапии «Урсодезоксихолевой кислотой».

Мы имеем собственный опыт четырехлетней терапии «Урсодезоксихолевой кислотой», препаратом «Урсосан» у больных первичным билиарным циррозом. Нами было показано, что по влиянию на биохимические параметры «Урсосан» наиболее эффективен у больных с первой стадией первичного билиарного цирроза. Именно у них была отмечена нормализация уровня сывороточных трансаминаз и снижение уровня билирубина более чем в 2,5 раза. Билирубин – это основной прогностический маркер у больных первичным билиарным циррозом.

Минимальный терапевтический эффект был отмечен у больных четвертой (последней) стадии заболевания на стадии цирроза печени, что согласуется с данными международных исследований.

Итак, стратегия такова. Больные первичным билиарным циррозом должны получать «Урсодезоксихолевую кислоту» в дозе 13 – 15 мг/кг/день. Это стандартная, официально одобренная терапия.

Если наблюдается биохимический ответ, о котором мы уже говорили ранее, следует продолжить монотерапию «Урсодезоксихолевой кислотой» под постоянным контролем состояния пациента, уровня биохимических проб.

Если же ответа нет, и наблюдаются признаки перекреста с аутоиммунным гепатитом, явления лобулярного гепатита, повышение уровня аспарагиновой трансаминазы, либо другая ситуация, то получается субоптимальный биохимический ответ. Полного ответа, которого мы ожидали, мы не получаем. Это практически треть пациентов.

Что делать. В этой ситуации единственного универсального стратегического шага в настоящий момент не разработано. Предполагаются различные варианты. Один из них – это дополнительное назначение «Будесонида» в дозе от 3 до 9 мг в сутки.

Препарат второй очереди – это «Микофенолат Мофетил» . Это иммуносупрессивная терапия, которая позволяет нивелировать или уменьшить побочные эффекты от кортикостероидов. Предлагаемая доза полтора грамма в день.

Если ответа нет, то сейчас рассматривается вопрос о возможности применения фибратов. Продолжительность этого курса в настоящий момент пока не определена. Предполагаемая доза 200 мг препарата в сутки.

Итак, какие рекомендации по лечению первичного билиарного цирроза могут быть сформулированы на сегодняшний день. По данным Европейского общества по изучению болезней печени считается, что официально одобренным препаратом является «Урсодезоксихолевая кислота». Доза 13 – 15 мг/кг/день на протяжении длительного времени. При субоптимальном биохимическом ответе возможно сочетание «Урсодезоксихолевой кислоты» с «Будесонидом» (глюкокортикоидом второго поколения).

Что касается перекрестного синдрома, то здесь, возможно, и требуется комбинация «Урсодезоксихолевой кислоты» с кортикостеродиами. При втором варианте – монотерапия «Урсодезоксихолевой кислотой».

В нашей клинике, которую возглавляет академик Владимир Трофимович Ивашкин, мы имеем собственный хороший опыт лечения больных перекрестным синдромом «Урсодезоксихолевой кислотой» с кортикостеродиами.

Наши пациенты (58 больных) были разделены на 2 группы в соответствии с вариантом перекрестного синдрома. Больные с первым вариантом принимали кортикостероиды и «Урсосан» (урсодезоксихолевую кислоту – в стандартной дозе 13 – 15 мг/кг/день).

Второй вариант – это пациенты, которые имели гистологические черты, напоминающие первичный билиарный цирроз. В то же время у них наблюдались антитела в гладкой мускулатуре и антинуклиарные антитела в диагностическом титре и достаточно высокая биохимическая активность, повышение уровня трансаминаз. Они получали монотерапию «Урсосаном».

У 60-ти % наших пациентов наблюдался полный ответ, и более четверти демонстрировали частичный ответ на терапию.

При анализе кумулятивной выживаемости больных перекрестным синдромом нами получено, что выживаемость пациентов превосходит выживаемость, которая была прогнозируема по модели «Мэйо». Выживаемость наших пациентов – это верхняя желтая «кривая». Нижняя красная линяя – это выживаемость, которая прогнозируема по модели «Мэйо». «Урсодезоксихолевая кислота» способна улучшить выживаемость больных перекрестным синдромом.

Какие новые направления в лечении первичного билиарного цирроза существуют в настоящий момент. Это агонисты фарнезоидного Х-рецептора (FXR) – «Обетихолевая кислота». Это 6 ? этил-хенодезоксихолевая кислота, которая сейчас проходит третий этап клинических исследований. Предварительно можно сказать, что она улучшает биохимические тесты больных первичным билиарным циррозом и понижает у них уровень сыворочного иммуноглобулина М.

И второе направление – это агонисты PPAR?. Это фибраты. Они обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим свойством. В настоящий момент активно изучаются.

Второе направление моего сегодняшнего сообщения – это первичный склерозирующий холангит. Это также хроническое холестатическое заболевание печени, которое характеризуется диффузным воспалением и фиброзом внутри- и внепеченочных желчных протоков.

В отличие от первичного билиарного цирроза первичным склерозирующим холангитом болеют преимущественно мужчины. Соотношение мужчин к женщинам 2:1. Как правило, диагностируется заболевание у больных в возрасте 40 лет. Крайне редко – у детей. В 60 – 80-ти % случаев есть сочетание первичного склерозирующего холангита с воспалительными заболеваниями кишечника. 80 % – это больные с неспецифическим язвенным колитом, 10 – 15% – это болезнь Крона.

Возможны различные клинические варианты дебюта первичного склерозирующего холангита. Это может быть бессимптомное повышение уровня печеночных проб. Больной проходит обследование в рамках диспансеризации и у него фиксируют повышенные маркеры синдрома холестаза.

Либо это классическая манифестация (кожный зуд, слабость, желтуха). Либо это могут быть маркеры рецидивирующего бактериального холангита. Либо диагностика проходит уже на стадии осложнения холестаза. Либо на стадии осложнения портальной гипертензии, когда дебют происходит кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода.

Чаще всего мы фиксируем повышение уровня щелочной фосфатазы. Как правило, это стопроцентная находка при биохимическом исследовании крови. Аспарагиновая и аланиновая трансаминазы повышены практически у 90 % больных. Гамма-глутамилтрансфераза в 85-ти % случаев.

Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) обнаруживаются в 65 – 70-ти % случаев (особенно, если у больного есть еще неспецифический язвенный колит). У 60-ти % может быть повышен билирубин. Антитела в гладкой мускулатуре, антинуклеарный фактор мы встречаем приблизительно у половины пациентов.

Основные диагностические критерии первичного склерозирующего холангита. Это наличие хронического холестаза, то есть повышение уровня гамма-глутамилтранспептидаза, щелочной фосфатазы, люцинаминопептидазы (ЛАП). Это данные эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии или магнито-резонансной холангиографии. Конечно, исключение причин вторичного склерозирующего холангита.

Изменения, которые типичны при проведении холангиографии. Это наличие диффузных мультифакальных кольцевидных стриктур, которые чередуются с участками нормальных или слегка делятированных протоков. Наличие коротких тяжеобразных стриктур или мешотчатых выпячиваний, которые напоминают дивертикулы.

Данные эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии. Стрелочками отмечены стриктуры внепеченочных желчных протоков.

Магнито-резонансная холангиограмма пациентки 72-х лет, которая страдает первичным склерозирующим холангитом. Верхняя стрелка демонстрирует сужение на уровне переднего правого печеночного протока, а нижняя стрелка указывает на то место, где должен быть виден общий печеночный проток. Отсутствие визуализации говорит о наличии стриктуры.

Что касается данных биопсии печени, то здесь типичный признак – «луковичная шелуха». Это наличие концентрического фиброза. Но когда встает вопрос, всем ли пациентам необходимо выполнение биопсии печени, то в настоящий момент рекомендации такие: нет, не всем пациентам.

Если у вас не вызывает сомнения диагноз первичного склерозирующего холангита, есть типичные биохимические признаки, типичные данные холангиограммы, то в этом случае морфологическая верификация может подождать.

Если у вас есть подозрения, что есть синдром перекреста в сочетании с аутоиммунным гепатитом, либо вы подозреваете склерозирующий холангит в малых протоках (когда отсутствуют характерные холангиографические данные), то здесь, безусловно, решающее слово за биопсией печени.

«Урсодезоксихолевая кислота» – один из тех препаратов, который интенсивно, активно и широко изучался в терапии больных первичным склерозирующим холангитом. Он хорошо известен и одобрен для лечения первичного билиарного цирроза. Учитывая сходность клинических проявлений, многие исследователи пробовали данный препарат в терапии первичного склерозирующего холангита.

Какие черты, какие действия препарата можно считать привлекательными. «Урсодезоксихолевая кислота» стимулирует процессы детоксикации желчных кислот, стимулирует секрецию, обладает подавляющим апоптос-свойством. Кроме того, защищает холангиоциты от токсического действия гидрофобных желчных кислот. Описано даже антифибротичное действие препарата.

Первичный склерозирующий холангит. Данные исследования Lindor 1997-го года. 105 пациентов вошли в исследование. «Урсодезоксихолевая кислота» применялась в стандартной дозе 13 – 15-ти мг/кг на протяжении 2-5-ти лет. Было отмечено улучшение биохимических параметров у пациентов с первичным склерозирующим холангитом. В то же время достоверного влияния на клинические признаки, на выживаемость, отмечено не было.

Данные Olsson, 2006-й год. Более представительная когорта пациентов, более высокая доза препарата. «Урсодезоксихолевая кислота» принималась в дозе 17 – 23-х мг/кг/день на протяжении пяти лет. Была отличная тенденция к улучшению выживаемости на фоне приема «Урсодезоксихолевой кислоты». Однако она не была статистически достоверной.

По данным пилотного исследования Mitchell была отмечена хорошая переносимость препарата в дозе 20 мг/кг/день. Было отмечено улучшение печеночных проб. В США проводилось большое представительное исследование, в котором приняли участие 150 пациентов. Была более высокая доза препарата (28 – 30 мг/кг/день). На протяжении пяти лет больные должны были принимать данный препарат.

Однако исследование было прекращено досрочно, потому что в группе, которая получала «Урсодезоксихолевую кислоту», наблюдали более частные фатальные исходы, потребность в трансплантации печени или летального исхода.

Есть интересные данные, что «Урсодезоксихолевая кислота» способна уменьшить риск развития колоректальной дисплазии у больных с первичным склерозирующим холангитом и неспецифическим язвенным колитом. В эксперименте было показано, что «Дезоксихолевая кислота» стимулирует пролиферацию колоректального эпителия у животных. В свою очередь «Урсодезоксихолиевая кислота» подавляет апоптоз, который индуцирован «Дезоксихолевой кислотой». «Урсодезоксихолевая кислота» ингибирует рост раковых клеток кишки, которые стимулированы «Дезоксихолевой кислотой».

В то же время основанием для широких рекомендаций безусловного приема «Урсодезоксихолевой кислоты» у больных, страдающих первичным склерозирующим холангитом, в настоящее время нет. Что касается рекомендаций Европейского общества по изучению болезней печени, то доказанным считается, что прием препарата в дозе 15 – 20 мг/кг/день улучшает печеночные пробы и прогностические маркеры болезни. Однако влияние на выживаемость доказано не было. Для профилактики колоректального рака препарат может быть рекомендован в группах высокого риска.